近年来，糖尿病(DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最具挑战性的两个公共卫生问题，影响了多达三分之一的成年人^[1]。众所周知，NAFLD和2型糖尿病(T2DM)常常同时存在，二者有许多共同的危险因素，且共同增加一些不良结局指标的发生风险^[2]。越来越多证据发现NAFLD与糖尿病发展密切相关，一项纳入33项观察性研究的Meta分析^[3]报道了NAFLD患者2型糖尿病发生风险增加两倍。已有研究证实了肥胖与NAFLD独立关联^[4][5]。尽管NAFLD通常伴有肥胖，但仍存在8%~19%的NAFLD病例发生在非肥胖或非超重的个体中，这类表型称为瘦型NAFLD[6,7]。与肥胖或超重的NAFLD患者相比，患有NAFLD的瘦个体在代谢方面的不健康程度要低得多[8]。但也有研究发现与没有NAFLD的瘦个体相比，瘦型NAFLD与发生晚期纤维化、全因死亡率和心血管死亡率的风险增加独立相关^[9]。
瘦型NAFLD个体患糖尿病风险的相关数据较少，但近年来，也有一些研究关注到瘦或体重正常的NAFLD个体与糖尿病发生风险之间存在关联。但基于不同BMI的NAFLD表型与糖尿病发生风险关联程度尚不明确。NAFLD或肥胖在糖尿病发生发展中哪个起着更重要的作用，这在很大程度上是未知的。本文介绍北京协和医院赵维纲教授团队近期发表在杂志Diabetes Res Clin Pract的一项最新研究，该研究[10]通过Meta分析来准确衡量瘦型NAFLD与糖尿病风险的关系，同时关注单纯肥胖患者以及超重或肥胖的NAFLD是否与更高的糖尿病风险相关。

研究计算机系统检索了PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane数据库建库到2022年12月中所有关注点为非肥胖或瘦型NAFLD与T2DM风险之间关联的至少随访1年的观察性队列（前瞻性或回顾性）研究。共纳入16篇研究，304,975名成人（7.7%为瘦型NAFLD）平均随访5.05年（2.4-12.8）后，1285例出现糖尿病，大多数为回顾性队列（15/16），国家分布情况为:韩国（5/16）、中国（4/16）、日本（4/16）、美国（2/16，其中一项是高加索人），超半数为超声诊断NAFLD（15/16），只有1项研究为肝活检诊断（1/16），纳入研究质量中等，NOS评分：8分（2/16），7分或6分（13/16），5分（1/16）。

结果1：瘦型NAFLD与糖尿病发生风险的关系

与没有NAFLD的瘦个体相比，瘦型NAFLD与糖尿病发生风险增加显著相关（HR=2.72，95%CI：1.56–3.72）；与没有NAFLD的超重或肥胖个体相比，瘦型NAFLD与糖尿病发生风险没有明显相关性（HR=1.12，95%CI：0.72–1.72）；与无NAFLD患者（不论BMI）相比，瘦型NAFLD增加糖尿病发生风险（HR=1.58，95%CI：1.22–2.06）（图1）。BMI< 23 kg/m²、BMI < 24 kg/m²和BMI < 25 kg/m²的瘦NAFLD受试者发生T2DM的HR (95%CI)分别为2.23(1.23,4.06)、3.87(2.83,5.29)和2.09(1.44,3.04)。Ehimen等人[9]报道，与没有NAFLD的非瘦个体相比，瘦型NAFLD患者发生T2DM的HR为2.01(95%CI：0.83-4.84)。以上结果表明，NAFLD在非超重个体中的存在对糖尿病发展的影响比超重本身更显著。

图1. 瘦型NAFLD和糖尿病发生风险森林图（不同参照）

结果2：瘦型NAFLD与糖尿病发生风险的亚组分析

根据以下分组进行亚组分析：性别（男与女）；肝纤维化严重情况[NAFLD纤维化评分（NFS）低分vs.高分]；国家（亚洲人口与非亚洲人口）；随访时间（<5年 vs. > 5年）；瘦型NAFLD的不同切点值(＜23 kg/m² vs. ＜24 kg/m² vs. ＜25 kg/m²）。瘦型NAFLD患者发生糖尿病的风险没有性别偏好，如图2所示，当按性别分层比较时，男性（随机效应HR=2.32，95%CI：1.39~3.86；I2=69.9%）和女性（随机效应HR=2.18，95%CI：1.51~3.15；I2=0%）的糖尿病发生风险无差异。中或高NFS评分和低NFS的瘦型NAFLD患者糖尿病发生风险的合并后HR(95%CI)分别为3.48(1.92~6.31)和1.52(1.14~2.03)，表明NAFLD纤维化严重程度与DM发生风险呈平行关系。当对研究国家进行分层时，瘦型NAFLD与糖尿病发病风险的相关性在所有研究国家均显著，但在亚洲国家似乎更强（随机效应HR=2.74, 95%CI：1.63~4.61；I2=92.7%）。当根据随访时间的长短进行分层时，在随访时间超过5年的研究中，瘦型NAFLD与糖尿病风险的相关性似乎更强（n=16项研究；随机效应HR=2.60，95%CI：1.92~3.29；I2=74.6%）。

图2. 瘦型NAFLD与糖尿病发生风险的亚组分析森林图

结果3：单纯肥胖患者发生糖尿病的风险

与无NAFLD的个体相比，单纯肥胖无NAFLD个体的合并HR值为1.32（95%CI：0.99-1.77）且跨越了无效线，说明单纯肥胖无NAFLD的患者与T2DM发生风险相关性不明显。在估计值中观察到显著的异质性，I2值为80.5%。结果1和3共同表明，NAFLD在非超重个体中的存在对糖尿病发展的影响比超重本身更显著。

图3. 单纯肥胖患者和糖尿病发生风险森林图

结果4：肥胖NAFLD的糖尿病发生风险

与没有NAFLD的瘦个体相比，肥胖NAFLD与糖尿病发生风险增加显著相关（n=7项研究；随机效应HR=2.98，95% CI：1.66-5.32；I2=96.3%）（图4）。汇总HR为3.09（95%CI：2.35–4.07；P=0.040；I2=97.2%），这表明BMI越高发生T2DM的风险越高。无论参与受试者的BMI是多少，与非NAFLD相比，肥胖NAFLD新发糖尿病的风险尚不确定（HR=2.09，95%CI：0.97–4.49）。具有中或高NFS评分的受试者在肥胖NAFLD中的DM发病率更高，没有表现出性别偏好。

图4. 肥胖NAFLD和糖尿病发生风险森林图

结语

该研究为第一个定量评估瘦型NAFLD与糖尿病发生风险之间关联程度的研究，提出非超重个体的NAFLD随访同样重要，需长期随访该类患者的健康状况。结果提示：瘦型NAFLD患者发生糖尿病的风险至少增加两倍，NAFLD纤维化严重的患者发生糖尿病的风险更高，NAFLD在非超重个体中的存在对糖尿病发展的影响比超重本身更显著。

专家简介

赵维纲 教授

北京协和医院内分泌科，主任医师

北京协和医院医疗委员会委员

北京协和医学院 ，博士生导师。

中华临床营养杂志总编辑；

健康中国研究中心糖尿病防治及管理专家委员会主任委员；

中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢分会 副主委；

中国老年学学会内分泌代谢分会 常委；

中国妇幼保健协会围产营养与代谢专业委员会常委；

以课题负责人承担十三五科技重大专项、北京市科委、北京市自然基金，以课题副组长承担了国家十一五、十二五科技重大专项、国家卫生计生委公益性行业科研专项等多项课题。

参考文献

1. Younossi ZM. J Hepatol. 2019 Mar;70(3):531-544.

2. Targher G, Corey KE, Byrne CD,et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;18(9):599-612.

3. Mantovani A, Byrne CD, Bonora E, et al. Diabetes Care 2018;41(2): 372–82.

4. Pang Q, Zhang JY, Song SD,et al. World J Gastroenterol. 2015 Feb 7;21(5):1650-62.

5. Stefan N, Häring HU, Cusi K. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Apr;7(4):313-324.

6. Fan JG, Kim SU, Wong VW. J Hepatol. 2017 Oct;67(4):862-873.

7. Younes R, Govaere O, Petta S, et al. Gut. 2022 Feb;71(2):382-390.

8. Tang A, Ng CH, Phang PH, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2022

9. Aneni EC, Bittencourt MS, Teng C,et al. Am J Prev Cardiol 2020;4:100097.

10. Gao Y, Zhao T, Song S, Duo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2023 Jun;200:110699.

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