编者按：人类衰老是由衰老细胞、自由基、炎症和其他相关因素产生的过程。老龄化会导致影响生活质量的、与年龄有关的疾病发生。因此，如何能延缓衰老、延长寿命一直是科学家探索的问题。目前数据已表明延长小鼠寿命的药物，如雷帕霉素、17α-雌二醇等，通过导致mTORC1活性降低、帽依赖翻译下降和非帽依赖翻译增加发挥作用。此外，这些药物还降低了MEK-ERK-MNK（ERK1-2）信号通路级联反应，导致eIF4E磷酸化减少，从而调节mRNA翻译。近日，一项研究发现卡格列净具有和遗传及延寿抗衰药物共同的抗衰老机制，即靶向mTORC1和ERK通路。

衰老的生理机制

人类衰老过程背后的生理机制，主要聚焦于：基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态的丧失、营养吸收能力下降、线粒体异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞通讯的改变。衰老是一个动态的、渐进的、多步骤的、最终不可逆的过程。成体干细胞存在于人体的不同组织中，为器官提供生长和再生能力，维持体内平衡。人体组织的再生能力取决于成体干细胞取代受损组织或细胞的能力和潜能[1]。
环境和遗传因素对一些关键的细胞衰老过程和途径产生明显影响，导致慢性炎症形成和衰老，进而增加老年慢性疾病的风险以及特定疾病的风险因素（如，胆固醇水平升高及高血压可导致卒中、心肌梗死等心脑血管疾病），最终导致死亡、残疾或老年综合征（图1）。通常，预防衰老的手段包括合理锻炼、健康饮食和良好的生活习惯。然而，这些措施虽然有效，但不足以预防衰老进程以及老年人中因衰老出现的疾病[2]。

图1. 环境和遗传因素对一些关键的细胞衰老过程和途径产生影响[2]

科学探索——抗衰延寿已然越来越近

抗衰老探索之路虽然艰辛，但人类研究的步伐永不停止（图2）。科学家们在1939年发现了限制热量摄入可延长小鼠和大鼠的寿命，首次证明了衰老过程是可塑的。目前，预防衰老的手段，主要包括限制热量（特别是mTORC1信号通路）、清除衰老细胞、激活内源性干细胞的活力、移植肠道微生物组等，可能通过诱发自噬、消除慢性炎症等发挥作用[2]。除了老生常谈的饮食、运动、健康生活方式之外，药理学干预措施在改善健康和延长寿命方面也取得了显著进展。

图2. 抗衰老的研发历程[2]

目前，已加入抗衰延寿浪潮的药物主要有雷帕霉素、二甲双胍、17α-雌二醇及卡格列净等。从现有的证据来看，mTORC1和MAPK1-ERK1/2-MNK1/2-eIF4E（ERK1/2-eIF4E）是调控衰老的重要信号通路。 
雷帕霉素：是一种大环内酯类化合物，与受体结合后能够阻断或逆转与年龄相关的细胞生理中最重要的调节因子mTORC1活性，调节mRNA翻译、自噬、线粒体功能、核糖体合成及代谢等生物学过程，促进细胞生长与增殖，从而延长寿命。有研究发现，使用雷帕霉素能将小鼠寿命延长60%。即使是从小鼠的第20个月开始用药（相当于人类的65岁），也能够延长寿命。另外，雷帕霉素还可以降低小鼠ERK1/2-eIF4E信号通路活性，延长寿命[3]。当然，雷帕霉素除了治疗多种疾病之外，还有一定副作用，如增加白内障患者的严重程度、睾丸变形的几率[1]。 
17α-雌二醇：是一种非女性化雌激素，通过降低mTORC1活性、逆转4EBP1蛋白与年龄相关的变化及增加非帽依赖翻译（CIT），达到延长寿命的效果。另外，17α-雌二醇还可以作用于ERK1/2-eIF4E信号通路，降低其活性而发挥作用[3]。研究表明17α-雌二醇可使雄性小鼠延寿19%[4]。
二甲双胍：是一种双胍类降糖药，广泛用于2型糖尿病的治疗，同样也是广泛被研究的抗衰老药物之一，其延缓衰老的可能机制如下（图3）：（1）激活AMPK；（2）抑制mTORC1；（3）调节胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路；（4）减少活性氧(ROS)的产生；（5）调节SIRTs表达[5]。临床前研究表明，二甲双胍能够将线虫寿命延长达36%[1]。

图3. 二甲双胍抗衰老的可能机制^[5]

未来可期——卡格列净抗衰延寿最新进展

近年来，钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）等具有心肾脏获益的降糖药物崛起，优化了临床治疗路径，已然成为合并动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）及其高危因素或心衰/慢性肾脏病的糖尿病患者一线治疗药物[6,7]。卡格列净作为一种常见的SGLT-2i类降糖药物，兼具降糖、减重、保护心肾的多重获益，已在临床广泛使用。美国官方机构NIA的ITP（Intervention Testing Program）计划（是全球抗衰领域权威机构、美国国家老龄化研究所主导的大型衰老测试项目，目的是筛选出可以延长小鼠寿命及健康寿命的药物）于2020年公布了卡格列净使UM-HET3雄性小鼠的平均寿命延长14%的阳性结果^[8]。而近期又有一项来自美国密歇根大学医学院病理学系的新鲜出炉的证据于2023年7月3日发表在Life Sciences杂志，为我们揭晓了卡格列净抗衰的机制^[3]。
该研究显示，随着年龄的增长，mTORC1活性的增加导致了雄性小鼠S6和4EBP1的磷酸化，而卡格列净治疗可阻断或逆转这种磷酸化反应，并调节雄性小鼠4EBP1水平，从而起到抗衰老的作用（图4）。

图4. 卡格列净对肝脏mTORC1信号通路的影响

此外，研究还有另一个重要发现，即随着年龄的增长，雄性小鼠的ERK1-2信号通路具有更高的活性，导致eIF4E磷酸化及比例显著增加，从而影响特定mRNAs的翻译。卡格列净作用于ERK1-2信号通路多个环节，显著降低eIF4E磷酸化，从而调节mRNA翻译，延缓衰老（图5）。

图5. 卡格列净对肝脏eIF4E信号通路的影响

总之，随着年龄的增长，mTORC1和ERK1-2信号通路具有更高的活性，卡格列净可以阻断或逆转mTORC1和ERK1/2的活性，并通过eIF4E调节蛋白翻译发挥抗衰延寿的作用（图6）[3]。由此可见，卡格列净与其他抗衰药物具有共同的作用机制。

图6. A）本研究评估的mTORC1信号通路图；B）ERK1-2 MAPK信号通路示意图；C）卡格列净处理的试验设计示意图

写在最后

衰老作为生命的正常生理过程，不同于疾病，药物干预抗衰老是一个较为长期的过程。因为药物本身就具有一定的不良反应，所以需要进一步动物实验和临床试验来确定这些药物在人类中的安全性和有效性，以及任何潜在的负面影响。抗衰老药物的研发是一条任重而道远的道路，但未来可期。
卡格列净等SGLT-2i药物是糖尿病领域的明星产品，在为患者强效降糖的同时，还提供有力的心肾保护，让患者多重获益。最新动物研究发现，抗衰领域的后起之秀——卡格列净能显著延长小鼠寿命14%，与其他抗衰药物有着共同作用通路，这将打开临床研发及药物使用的新格局。
临床上二甲双胍联合卡格列净等SGLT-2i药物是常用治疗方案，卡格列净与二甲双胍的抗衰通路同中有异，也意味二者联用可能发挥协同或叠加的抗衰延寿的作用。我们期待这些降糖药物的抗衰作用能在更多的人体研究中得到验证，这样不但能抵消糖尿病本身带来的健康损害，而且还可以让患者安心面对疾病，欣然接受治疗药物。如果这些抗衰药物能在健康人群中使用，那么“长生不老”似乎并不遥远，让我们拭目以待吧！

参考文献

1.Partridge L,et al. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(8):513-532.

2.Campisi J,et al. Nature. 2019;571(7764):183-192.

3.Jiang E,et al. Life Sciences. 2023;328:121904

4.Li X,et al.Geroscience. 2023 Mar 15. doi 10.1007s11357-023-00770-0. Online ahead of print.

5.Barzilai N,et al.Cell Metab . 2016;23(6):1060-1065.

6.ElSayed NA,et al.Diabetes Care. 2023;46(Suppl. 1):S191-S202.

7.Kdigo 2022 Clinical Practice Guideline For Diabetes Mangement In Chronic Kidney Disease8.Miller RA,et al. JCI Insight. 2020;5(21):e140019. 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 2 comments