编者按：前一篇GIP “bodywalk”路线带大家领略了肠促胰素GIP维持糖代谢的重要功能。肠促胰素GIP不仅具有维持糖代谢的功能，还具有减少食物摄入、减少恶心情况、减少潜在异位脂肪沉积、减少体重等等功能……本期特别邀请约翰内斯古腾堡-美因茨大学Thomas Forst教授介绍了在健康人体内，GIP和GLP-1共同发挥的肠促胰素效应、增强餐后胰岛素分泌的作用，并探讨了GIP对脂肪组织的影响。那么，让我们开始今天的GIP“bodywalk”！

回顾肠道激素及肠促胰素

1932年，La Barre首次提出“肠促胰素”这一概念[1]，用于描述一种可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上段黏膜提取物[1]。目前已经发现肠道中存在两种不同类型细胞——L细胞和K细胞；其中L细胞可以分泌GLP-1、胃泌酸调节素以及肽YY（可在能量代谢和食欲调节中起作用）等肠道激素，而人体内的十二指肠K细胞则可分泌GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽）（图1）[2]。上述几种肠道激素中的GIP和GLP-1属于肠促胰素，对胰岛α细胞和β细胞存在调节作用，尤其在餐后环境调节体内的血糖水平[2]。

“拆解”肠促胰素效应

在健康人体中，K细胞产生的GIP贡献了较大部分的餐后胰岛素分泌，约占44%[3]；相对而言GLP-1的贡献则小得多，约占22%[3]；而葡萄糖本身刺激的胰岛素分泌仅占餐后胰岛素分泌的33%左右（图2）[3]。可以发现GIP贡献了2/3肠促胰素效应，所以GIP是肠促胰素效应的主要贡献者[3]。

图2. 健康人体中，肠促胰素GIP、GLP-1及葡萄糖的促进餐后胰岛素分泌贡献比例

感受GIP胰腺外的影响

过去几年对肠促胰素的研究发现其还有许多其他的生理功能：GLP-1可影响中枢神经系统，减少食物摄入，但也会引起恶心[4]；GLP-1可延缓胃排空，对体重有一定影响[4]。虽然GLP-1研究如火如荼，但随着不断深入探索，人们发现GIP除了对胰岛α和β细胞的影响外，临床前研究还观察到GIP可能通过中枢神经系统通路降低食欲，降低恶心情况[5]，并影响体重（图3）[4]，GIP的绚丽正在被人们逐步了解。

更重要的是，GIP对脂肪组织也有重要影响，可潜在减少异位脂肪沉积[6]。研究发现在高血糖、高胰岛素钳夹条件下（图4），GIP可增加脂肪组织的血流量[7]。脂肪组织中的脂蛋白脂肪酶负责将游离脂肪酸摄取到脂肪细胞中，研究发现GIP可增加脂蛋白脂肪酶活性，使脂肪细胞更多地摄取游离脂肪酸[8]。此外，相对于GLP-1，GIP还能减少内脏脂肪组织炎症因子（TNFα、IFNγ、IL-1β）释放，并促进脂肪因子（脂联素等）释放，从而有助改善脂肪组织炎症[5]。

总结

GIP和GLP-1可以发挥肠促胰素效应，增强餐后胰岛素分泌[2]。随着GIP受到了越来越多地关注与重视，多项研究表明GIP一方面增强了β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌[3]，另一方面还可以提高胰岛素敏感性（临床前研究和实验室研究结果）[9-11]，从而使糖代谢保持稳态。在实验条件下的健康受试者中，GIP可增强脂肪组织的血流量，并可增加进餐后脂肪组织清除甘油三酯和摄取葡萄糖的能力[7]，还可潜在减少异位脂肪沉积[6]。那么，GIP对人体各器官又具体有哪些影响呢？敬请关注下篇GIP “bodywalk”路线：跟随GIP畅游身体，全场景揭“泌”GIP对人体组织和器官的影响。

参考文献：

[1].姚艺,褚建平.肠促胰素效应与糖尿病[J].现代实用医学,2012,24(03):358-360.

[2].Alexiadou K, Tan TM. Gastrointestinal Peptides as Therapeutic Targets to Mitigate Obesity and Metabolic Syndrome. Curr Diab Rep. 2020 May 21;20(7):26.

[3].Nauck MA, Meier JJ. GIP and GLP-1: Stepsiblings Rather Than Monozygotic Twins Within the Incretin Family. Diabetes. 2019 May;68(5):897-900.

[4].Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.054.

[5].Ricardo J. Samms, Kyle W. Sloop, Fiona M. Gribble, et al. GIPR Function in the Central Nervous System: Implications and Novel Perspectives for GIP-Based Therapies in Treating Metabolic Disorders. Diabetes 1 September 2021; 70 (9): 1938–1944. https://doi.org/10.2337/dbi21-0002

[6].Thondam S K, Cuthbertson D J, Wilding J P H. The influence of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) on human adipose tissue and fat metabolism: Implications for obesity, type 2 diabetes and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)[J]. Peptides, 2020, 125: 170208.

[7].Asmar M, Asmar A, Simonsen L, et al. GIP-induced vasodilation in human adipose tissue involves capillary recruitment[J]. Endocrine connections, 2019, 8(6): 806-813.

[8].Kim S J, Nian C, McIntosh C H S. GIP increases human adipocyte LPL expression through CREB and TORC2-mediated trans-activation of the LPL gene[J]. Journal of lipid research, 2010, 51(11): 3145-3157.

[9].Mohammad S, Ramos L S, Buck J, et al. Gastric inhibitory peptide controls adipose insulin sensitivity via activation of cAMP-response element-binding protein and p110β isoform of phosphatidylinositol 3-kinase[J]. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286(50): 43062-43070.

[10].Kim S J, Nian C, Karunakaran S, et al. GIP-overexpressing mice demonstrate reduced diet-induced obesity and steatosis, and improved glucose homeostasis[J]. PloS one, 2012, 7(7): e40156.

[11].Finan B, Müller T D, Clemmensen C, et al. Reappraisal of GIP pharmacology for metabolic diseases[J]. Trends in Molecular Medicine, 2016, 22(5): 359-376.

往期回顾

GIP“bodywalk”路线丨Esteban Jodar教授：曲径通幽，领略GIP维持糖代谢稳态的旖旎风光

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