司美格鲁肽片是可用于治疗2型糖尿病（T2DM）的唯一口服剂型胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），已被证实有效且安全性特征与GLP-1RA类药物一致。在第84届美国糖尿病协会（ADA）学术年会期间，北京大学人民医院纪立农教授团队以壁报形式公布了PIONEER 11和12事后分析的喜人结果，在不同基线特征（包括年龄、体重指数[BMI]、糖化血红蛋白[HbA1c]、糖尿病病程和胃肠道疾病）的中国T2DM患者中，司美格鲁肽片降糖、减重均表现出广泛一致的有效性[1]，且在年龄≥60岁的T2DM患者中，HbA1c下降可达1.9%。本刊在ADA会场对纪立农教授进行了专访，深入解读研究结果及其临床意义。

PIONEER 11和12研究中国亚组核心数据回顾：

降低HbA1c达1.6%：对于生活方式干预血糖控制不佳的T2DM患者，起始司美格鲁肽片7 mg、14 mg治疗26周后，HbA1c降幅均为1.6%，均显著优于安慰剂组[2]。对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联合司美格鲁肽片14 mg治疗26周后，HbA1c降幅1.6%，显著优于西格列汀100 mg组[3]。

降低体重达3.4 kg：司美格鲁肽片14 mg单药或联合二甲双胍治疗26周后，T2DM患者体重降幅分别为2.6 kg和3.4 kg，均显著优于对照组[2, 3]。

《国际糖尿病》

PIONEER11和12事后分析专门针对不同基线特征的中国人群，其目的和方法是什么？

纪立农教授

PIONEER11、12研究是司美格鲁肽片的中国注册临床研究，受试者以中国人群为主（约占比75%），结果已证实司美格鲁肽片作为单药起始（以安慰剂为对照）或联合二甲双胍（以西格列汀为对照）治疗T2DM的疗效和安全性[2,3]。考虑到中国T2DM人群的临床特征与欧美人群存在一定差异，有必要专门针对中国人群进行再次评估。PIONEER11、12研究入选人群基线特征情况丰富，例如涵盖不同糖尿病病程、不同BMI、以及胃肠道疾病各异的T2DM患者。为进一了解不同人群的治疗反应，特开展这项PIONEER 11和12事后分析，聚焦中国T2DM患者，并按不同基线特征进行分层，评估司美格鲁肽片降糖和减重的有效性。

该事后分析纳入来自PIONEER 11和12研究的中国T2DM患者（PIONEER 11中HbA1c为7.0%~10.0%；PIONEER 12中为7.0%~10.5%），随机接受每日一次司美格鲁肽片（3、7或14 mg）或对照药物（PIONEER 11：安慰剂；PIONEER 12：西格列汀100 mg）。按基线特征亚组（年龄、BMI、HbA1c、糖尿病病程和胃肠道疾病）分析第26周时HbA1c和体重较基线的估计变化，同时也评估安全性。

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PIONEER11事后分析显示，司美格鲁肽片降低年龄≥60岁的T2DM患者的HbA1c达1.9%，其疗效受基线特征影响吗？

纪立农教授

PIONEER 11和12事后分析结果显示，总体而言，司美格鲁肽片在各基线亚组中均表现出一致的降糖和减重效果（图1和图2，交互P>0.05）。HbA1c亚组的降糖疗效例外，基线HbA1c水平越高，司美格鲁肽片降低HbA1c的幅度越大（图1B）。也就是说，无论患者年龄大小、HbA1c水平、BMI如何、糖尿病病程长短、是否合并胃肠道疾病，司美格鲁肽片均可有效降糖、减重，且疗效基本不受基线特征影响。

图1. 基线各亚组第26周时HbA1c较基线的估计变化

(A)年龄 (B) HbA1c(C)BMI (D)糖尿病病程 (E)胃肠道疾病

图2. 基线各亚组第26周时体重较基线的估计变化

(A)年龄 (B) HbA1c(C)BMI (D)糖尿病病程 (E)胃肠道疾病

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中国T2DM人群具有哪些基线特点？研究纳入人群的广泛性是否意味着将来临床适用人群的多样性？

纪立农教授

与欧美人群相比，中国T2DM患者诊断时通常年龄更小，BMI更低[4]。PIONEER 11和12事后分析共评价了390例（PIONEER 11）和1084例（PIONEER 12）中国T2DM患者。基线时，绝大多数亚组的平均HbA1c和体重值相似（表1）。可以看到，纳入患者覆盖了各种不同基线情况，既包括初治的新诊断患者（病程较短）、也包括已接受二甲双胍降糖治疗的已诊断患者（病程相对较长），年龄、BMI跨度范围也较大。从未来临床应用的角度看，更广泛的病程人群纳入，更宽的BMI基线患者，提示司美格鲁肽片的患者适用人群也将更广泛。

表1. 基线特征

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在基线特征分析中，为何选择关注体重和胃肠道疾病？您认为这与司美格鲁肽片疗效之间有什么特别联系吗？

纪立农教授

司美格鲁肽片的降糖疗效是否与体重相关，这个问题受到普遍关注。很多医生认为该药改善血糖控制的作用归因于减重，甚至认为在超重/肥胖患者中会更有效。但实际上，司美格鲁肽片主要是通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素来降糖，因此基线体重并不会明显影响其疗效，既往研究也支持这一点。该事后分析在正常体重、超重或肥胖患者人群（BMI<24、≥24~<28、≥28 kg/m2）中进行评估，为中国T2DM人群使用提供更直接的证据。结果再次证实，司美格鲁肽片降糖和减重的疗效不受基线BMI影响，表明该药适用于广泛体重水平的T2DM患者。

此外，胃肠道问题也备受关注，因GLP-1RA类药物本身可导致一定的胃肠道反应，司美格鲁肽片经胃肠道吸收会否加重不良反应，那些有胃肠道基础疾病的患者疗效和安全性又会不会受到影响？为解答这些疑问，我们按照基线是否有胃肠道疾病分为两个亚组来进一步观察。结果显示，两个亚组之间没有观察到疗效和安全性的差异，表明即使有一定程度胃肠道疾病的患者也可安全有效地使用司美格鲁肽来降糖治疗。

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您认为司美格鲁肽片的临床应用前景如何？

纪立农教授

司美格鲁肽片是全球首个口服GLP-1RA药物，在我国已于2024年初获批用于治疗T2DM，即将进入临床使用。PIONEER 11和12事后分析对于不同基线特征患者的分析结果提供了更多证据，支持其在广泛中国T2DM患者中均具有一致良好的降糖和减重作用。目前司美格鲁肽注射液1.0 mg已在我国临床广泛使用，并证实有非常好的降糖效果，每日口服司美格鲁肽片14 mg的剂量相当于每周注射司美格鲁肽注射液1.0 mg，可以预期两者降糖疗效相当。临床上很多患者更倾向于使用口服降糖药，司美格鲁肽片提供了一种更便利且高效的治疗选择，有着广阔的临床应用前景。

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司美格鲁肽片的安全性如何？

纪立农教授

PIONEER 11和12事后分析结果显示，司美格鲁肽片大多数不良事件为胃肠道反应，与之前报道的GLP-1RA安全性特征相一致[5]。各治疗组和各亚组的严重不良事件均很少见。实际上，司美格鲁肽片与司美格鲁肽注射液提供的药物分子都一样，疗效和安全性也相似，多种剂型可满足不同患者的治疗需求。

总的来说，PIONEER 11和12事后分析证实，在中国不同基线特征的T2DM人群中，司美格鲁肽片均可有效降糖、减重，支持其在临床应用中具有广泛适用性。

参考文献：

1.Ji L, et al. Evaluating the Efficacy of Oral Semaglutide in Chinese Patients with T2D by Baseline Characteristics: Post Hoc Analysis of PIONEER 11 and 12. Presented at the American Diabetes Association 84th Scientific Sessions, 21–24 June 2024, Orlando, FL, USA. Poster 752-P.

2.PIONEER 11: Weiqing Wang, et al. 2022 IDF. eposter presentation.

3.PIONEER 12: Linong Ji, et al. 2022 IDF. eposter presentation.

4.Hu Y and Jia W. Diabetes. 2018; 67: 3-11.

5.Niman S, et al. Drugs R D. 2021;21:133-48.