瞩目：中国糖尿病临床研究者迎来高光时刻，闪亮EASD舞台！2024年9月11日，第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上，COMBINE 1研究的全球Leading PI、北京大学人民医院纪立农教授以大会报告形式首次展示了该研究成果。COMBINE 1研究是中国糖尿病领域研究人员首次以全球Leading PI身份牵头开展的创新药物全球多区域临床试验（MRCT），标志着中国糖尿病研究者已经在世界舞台上与国际学者并驾齐驱，具备全球临床研究的领导能力。

本次会议上重磅公布的COMBINE 1~3研究结果引发临床高度关注。作为首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂IcoSema的3a期临床试验，COMBINE系列研究评估了IcoSema在不同2型糖尿病（T2DM）患者人群中使用的疗效和安全性。在会议现场，纪教授接受本刊专访，分享其作为全球Leading PI的研究体会，并对COMBINE 1~3研究结果进行深入解读。

《国际糖尿病》

作为COMBINE 1研究的全球Leading PI，请谈谈这项研究从最初设计到执行及结果公布，您有哪些深刻体会？

纪立农教授：非常荣幸能够作为全球多区域同步临床研究的PI，与多个国家的研究者共同开展COMBINE系列研究。COMBINE研究评估的创新型药物IcoSema是将每周一次基础胰岛素依柯胰岛素与每周一次司美格鲁肽按照固定比例制成的联合制剂（图1），依据监管机构的要求，需要将这一联合制剂与其单组分即依柯胰岛素和司美格鲁肽分别进行头对头比较，以评估IcoSema的疗效和安全性。

图1. IcoSema：依柯胰岛素与司美格鲁肽的联合制剂

其中，COMBINE 1研究评估了IcoSema与依柯胰岛素治疗T2DM患者的有效性和安全性。这项研究不仅将支持IcoSema在中国，也将支持其在全球包括美国和其他国家进行注册。COMBINE 1研究自启动后历时两年多时间，现已取得初步结果，并在本届EASD年会上首次公布。

作为COMBINE 1研究的全球Leading PI，我全程参加了研究设计以及后期研究方案的制定和执行。在研究各个阶段，中国研究者均积极参与并做出很多努力，推进研究高质量完成。我特别希望，通过这项全球多中心同步研究，能够更快地推动创新型药物在中国与全球同步上市，让糖尿病患者更早从创新型降糖药物治疗中获益。

《国际糖尿病》

从药物研发和作用机制角度，您认为IcoSema的创新之处是什么？临床应用价值如何？

纪立农教授：IcoSema是全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，其中的组分胰岛素周制剂依柯胰岛素已于近期在中国以及全球其他多个国家获批。与基础胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素降糖疗效相当，甚至更优，低血糖风险相似，同时大大减少注射次数，治疗更加简便。IcoSema的另一组分GLP-1RA周制剂司美格鲁肽已被证实可为T2DM患者带来多重临床获益，兼具降糖、减重、调脂、降压等多重代谢风险改善作用，并具有明确的心血管和肾脏获益。

IcoSema的创新之处在于将依柯胰岛素与司美格鲁肽合二为一，两种组分作用机制互补，能够针对T2DM复杂发病机制中的多个靶点发挥作用。IcoSema以更简便的形式进行治疗，更好发挥药物疗效的同时，还具有降低不良反应、简化治疗方案、减少注射次数、减轻患者注射负担等临床获益。

我认为，IcoSema不仅是新药研发上的重要创新，也是从“以患者为中心”的角度考虑，让患者更容易接受治疗和依从治疗的一项重要措施，有助于进一步优化T2DM患者管理，开启糖尿病药物治疗的新篇章。

《国际糖尿病》

您认为，COMBINE系列研究结果带来哪些重要提示？

纪立农教授：COMBINE 1~3研究均为全球多中心、随机、开放标签、治疗达标的3a期临床研究，旨在观察基础胰岛素/GLP-1RA周制剂IcoSema治疗T2DM患者的疗效和安全性。

COMBINE 1研究共纳入1291例既往使用基础胰岛素治疗血糖不达标的成人T2DM，随机分配至每周一次IcoSema组或每周一次依柯胰岛素组，治疗52周（图2）[1]。

图2. COMBINE 1研究设计

结果显示，在既往使用基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者中，每周一次IcoSema治疗能更好地改善血糖，HbA1c水平由基线时8.22%降至研究结束时6.67%，降幅高达1.55%；CGM结果显示，IcoSema治疗后患者TIR3.9~10.0mmol/L高达75.9%；IcoSema组实现HbA1c<7%的患者比例高达71.7%，同时HbA1c达标且无体重增加及低血糖事件的患者比例更高；IcoSema治疗兼具体重获益，患者体重降幅高达3.7 kg；IcoSema组低血糖风险更低、胰岛素用量更少。

COMBINE 1研究结果提示，对于基础胰岛素疗效欠佳的T2DM患者，IcoSema可提供全新的降糖治疗手段，其在优化血糖控制的同时，能够带来显著体重获益，且低血糖风险更低，减少胰岛素用量，是临床上一种很好的治疗选择。

COMBINE 2研究共纳入GLP-1RA治疗血糖控制不佳的T2DM患者683例，评估每周一次IcoSema与每周一次司美格鲁肽1.0 mg的有效性和安全性[2]。结果显示，IcoSema组HbA1c较基线降幅达1.35%；两组间有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率相似。

COMBINE 3研究共纳入基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者679例，评估每周一次IcoSema与基础-餐时胰岛素方案的有效性和安全性[3]。结果显示，IcoSema组HbA1c降幅与基础-餐时胰岛素组相当，同时体重降幅显著更优，有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率显著更低，注射次数显著减少，减轻患者注射负担。

综上，COMBINE系列研究提示，基础胰岛素/GLP-1RA周制剂IcoSema可为T2DM患者带来一种更简便、有效、安全的治疗方式，同时减少注射次数、降低治疗负担，有助于提高患者的治疗满意度和依从性（图3）。

图3. IcoSema治疗T2DM的临床优势

《国际糖尿病》

您如何看待中国正在加入全球创新药物同步研发的快车道？这将对中国乃至全球糖尿病治疗领域带来哪些积极影响？

纪立农教授：全球多中心共同开展临床研究已成新药研发新趋势。COMBINE系列研究之所以能在全球同步顺利开展，“中国同创”计划发挥了很大作用，该计划的实施推动了中国更多地加入全球同步临床研究，实现从临床试验到新药递交申请的全球同步，让中国患者同步受益于全球创新药。COMBINE系列研究结果的公布是糖尿病治疗领域的一个重要进展，相信这将大大加速新型基础胰岛素/GLP-1RA周制剂IcoSema进入中国的进程，造福中国糖尿病患者。

结语 

本届EASD年会上，中国研究人员首次以全球Leading PI身份站在世界顶级糖尿病学术舞台，进行首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂IcoSema的3a期临床试验COMBINE系列研究结果的发布，是中国参与全球同步研发、科研实力提升的一次淋漓展现。IcoSema创新联合周制剂的治疗优势，是在保证良好降糖疗效和安全性的同时，显著减轻注射负担、提升治疗依从性。相信随着IcoSema相关研究证据的进一步积累，其在未来进入临床后，有望极大推动糖尿病领域降糖治疗策略优化，更好地满足以患者为中心的临床需求。

1. Ji L. Basal insulin intensification by switching to once-weekly IcoSema (COMBINE 1). Presented at EASD 2024 Annual Meeting. S40.

2. Lingvay I. Intensification with IcoSema in a GLP-1RA experineced population (COMBINE 2). Presented at EASD 2024 Annual Meeting. S40.

3. Billings LK. IcoSema as an alternative to basal bolus treatment (COMBINE 3). Presented at EASD 2024 Annual Meeting. S40.