编者按：多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性的常见生殖内分泌代谢性疾病，难以治愈但可有效控制，如二甲双胍是目前公认的治疗药物之一。好消息来了——ADA2021上发表的一项最新中国研究发现，新型降糖药卡格列净对PCOS的疗效非劣效于二甲双胍[1]。SGLT2抑制剂有可能成为PCOS的治疗新选择吗？本刊特邀主要研究者之一、同济大学附属第十人民医院曲伸教授进行详细解读。
研究概况
研究背景及目的
PCOS是临床常见内分泌疾病，以高雄激素血症、无排卵和多囊卵巢为主要特征。患者通常伴发胰岛素抵抗及其他代谢异常问题，日后发展为2型糖尿病、心血管疾病和代谢综合征等远期并发症的风险显著增加。
SGLT2抑制剂卡格列净主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄来发挥降糖作用。此外，SGLT2抑制剂还具有减重、改善胰岛素抵抗和葡萄糖代谢、保护心血管系统等多重获益，有可能对PCOS患者有益。然而，目前关于SGLT2抑制剂在PCOS患者中安全性和有效性的数据很少。
本研究旨在评估卡格列净治疗PCOS伴胰岛素抵抗患者的安全性和疗效，并假设卡格列净非劣效于二甲双胍。
研究方法
研究设计为单中心、前瞻性、随机、开放标签、非劣效性试验，研究人群来自2019年7月至2021年4月就诊于上海市第十人民医院内分泌科的PCOS患者。研究共纳入68例年龄18~45岁伴胰岛素抵抗的PCOS患者，随机分为卡格列净100 mg/d组（n=33）和二甲双胍1500~2000 mg/d组（n=35），治疗12周。
主要疗效指标为12周治疗后胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的变化；次要疗效指标包括人体测量学、身体构成（体脂率等）、月经周期、性激素和代谢指标的变化。胰岛素抵抗定义为HOMA-IR评分≥2.5。
主要结果
在主要疗效指标方面，12周治疗后两组HOMA-IR均较基线时显著改善，卡格列净组HOMA-IR评分显著下降1.9±3.5（5.4→3.5，P=0.005），二甲双胍组HOMA-IR下降1.2±2.2，两组之间差异无统计学意义（P=0.335，图1）。
图1. HOMA-IR的变化：卡格列净组与二甲双胍组无显著差异
在次要疗效指标方面，与基线相比，卡格列净治疗可显著改善多项指标，包括：减重，降低体质指数（BMI），缩减腰围、臀围和腰臀比，降低体脂率，改善月经周期，降低HbA1c水平，降低空腹及餐后血糖水平，改善空腹及餐后胰岛素水平，降低甘油三酯，降低尿酸，降低雄激素水平等（均P<0.05，表1）。
表1. 次要疗效指标的前后变化：卡格列净组多项代谢指标显著改善
对比卡格列净组和二甲双胍组，各种次要疗效指标治疗前后的变化在两组之间基本无差异，但卡格列净组有两个指标的改善显著优于二甲双胍组：血尿酸（-84.2 μmol/L vs. 7.5 μmol/L，P<0.001）和血脱氢表雄酮（DHEAS，-71.4 μg/dl vs. 36.0 μg/dl，P=0.004，表2）。
表2. 次要疗效指标变化的组间比较：卡格列净组尿酸和脱氢表雄酮显著改善
在安全性方面，治疗期间不良事件发生率卡格列净组为12.12%（4/33）、二甲双胍组为63.89%（23/36）。对于二甲双胍来说，胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻）是最常见的不良事件（55.55%患者报告）；而卡格列净组的最常见不良反应为外阴瘙痒（9.09%患者报告）。两组均无严重不良事件发生（表3）。
表3. 两治疗组的不良事件和安全性数据
该研究结果表明，卡格列净治疗伴胰岛素抵抗的PCOS患者非劣效于二甲双胍，提示SGLT2抑制剂可能成为该类患者有效治疗的一个新选择。
专家点评
曲伸
同济大学附属第十人民医院
我国PCOS流行病学及人群特点
PCOS作为育龄期女性最常见的妇科内分泌紊乱疾病，患病率约5%~10%，不同人群发病率报道亦有不同，我国育龄人群PCOS患病率为5.61%[2]。我国PCOS人群具有高雄激素表型较轻、BMI较低、合并代谢综合征比例高、高雄激素血症者代谢问题更突出等特点[2]。
PCOS治疗面临挑战，调整代谢紊乱是重要措施
2018年《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》指出，PCOS病因不明，尚无根治方案，以对症治疗为主，且需长期健康管理。临床处理应采取个体化治疗措施，治疗方法包括生活方式干预、调整月经周期、高雄激素治疗、调整代谢紊乱等[3]。
临床上对PCOS患者应积极进行代谢相关疾病的筛查。胰岛素抵抗是PCOS代谢异常程度的重要决定因素，与高雄激素血症及排卵障碍相关，并显著增加2型糖尿病和心脑血管疾病风险；50%~70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗。其他代谢异常也很常见，30%~60%患者存在肥胖，70%存在血脂代谢异常[2]。
对于伴代谢异常PCOS患者，调整代谢紊乱是一项非常重要的治疗措施。本研究入选患者均存在胰岛素抵抗，对照药物二甲双胍是指南推荐的PCOS治疗药物。研究结果表明，对于PCOS伴胰岛素抵抗的患者，卡格列净在改善胰岛素抵抗和其他代谢指标方面与二甲双胍相当、甚至更佳；目前关于其治疗PCOS的具体机制尚不清楚，但推测获益与SGLT2抑制剂的多重代谢获益相关。
SGLT2抑制剂改善多重代谢指标，PCOS患者可能从中获益
既往大量临床研究证实，卡格列净可全面改善2型糖尿病患者的多重代谢紊乱，包括：
降糖：卡格列净强效排糖，100 mg/d剂量可使24小时尿糖排泄量达100 g；卡格列净全面控制餐后和空腹血糖，显著改善血糖控制，降低HbA1c水平可高达1.48% [4,5]。
减重：卡格列净治疗26周降低体重达2.5 kg，联合二甲双胍治疗104周可持续减重>4%体重[4]；并可显著减少患者腰围[6,7]。
降低血尿酸：卡格列净降低血尿酸水平约13%[8]。
降低甘油三酯：卡格列净可降低甘油三酯水平42 mg/dl[9]。
在本研究中，卡格列净治疗PCOS患者能全面改善包括血糖、血脂、尿酸、体重在内的各种代谢指标，这与既往研究结果相一致。鉴于代谢异常在PCOS患者中的高患病率及其不良后果，我们推测SGLT2抑制剂的代谢获益可能对PCOS患者具有重要意义。
结语
这项新研究为探索PCOS伴胰岛素抵抗患者的更多可能治疗方法提供了全新思路。从目前来看，SGLT2抑制剂的多效性作用正得到越来越多的认可与应用，这类新型药物已实现从糖尿病领域到心衰领域的成功跨界。未来，其能否成为PCOS治疗的创新疗法，仍需更多大规模临床研究的进一步验证。
参考文献
1. Cai M, et al. The efficacy of canagliflozin versus metformin in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, open label, non-inferiority trial. Abstract 132-LB, ADA2021.
2. 宋颖, 李蓉. 实用妇产科杂志. 2018; 34(10): 737-741.
3. 中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组. 中华妇产科杂志. 2018; 53(1): 2-6.
4. Stenl?f K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013; 15(4): 372-382.
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7. Blonde L, et al. Postgrad Med. 2016; 128(4): 371-380.
8. Davies MJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(4): 426-429.
9. Garcia de Lucas MD, et al. Diabetes Metab. 2018; 44(4): 373-375.
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