前言：糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

本期CDL文献月评将分享糖尿病及肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病等肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：四川大学华西医院白浪教授、郑州大学第一附属医院梁红霞教授和上海交通大学医学院附属第一人民医院蔡晓波教授。

白浪教授

梁红霞教授

蔡晓波教授

点评专家

白浪教授

四川大学华西医院 

主任医师，博士，硕士生导师，四川大学华西医院感染性疾病中心副主任，中华医学会肝病分会青年学组委员，中华医学会感染病学分会艾滋病学组委员，中华医学会肝病分会重肝与人工肝学组委员，四川省医学会肝病专委会候任主委，四川省医学会感染专委会委员，四川省卫健委学术与技术带头人。

01

2型糖尿病患者的肝纤维化标志物和全因死亡：一项基于人群的研究（ADOC研究）

Liver fibrosis markers and all cause mortality in people with type 2 diabetes: A population based study (The Ayrshire Diabetes Outcomes Cohort (ADOC) Study)

Collier A, Curran C, Cameron L, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Jun 13. doi: 10.1111/dom.15153. Online ahead of print.

（引自Diabetes Obes Metab）

英国Collier A等人对糖尿病患者中生物标志物评分Fibrosis-4（FIB4）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）纤维化评分（NFS）和天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数（APRI）的分布及风险类别与全因死亡率之间的相关性进行了研究，结果表明：这三种纤维化风险评分与2型糖尿病患者的全因死亡率呈正相关，年轻人的相对风险高于老年人。需要采取有效干预措施来最大限度地减少肝纤维化高危人群的超额死亡率。

该项回顾性队列研究纳入12 589名患者，随访时间为2012年1月至2021年11月。用于确定低风险的临界点是：FIB4＜1.3（年龄＜65岁）或＜2.0（年龄≥65岁）；NFS<-1.455（年龄<65岁）或<0.12（年龄≥65岁）；APRI<1（与年龄无关）。高风险临界点为FIB4>2.67、NFS>0.676和APRI≥1（均与年龄无关）。采用多因素Cox回归分析评估肝纤维化评分与全因死亡率之间的相关性。

结果显示，平均±标准差年龄为65.2±12.1岁，54.5%为男性，糖尿病持续时间中位数（四分位间距）为5.8（2.8～9.3）年。高风险人群患病率：FIB4为6.1%，NFS为23.5%，APRI为1.6%。在9.8年的中位随访期间，3925名患者（31.1%）死亡，导致粗死亡率为40.4/1000人-年。与低纤维化风险组相比，高纤维化风险组校正的全因死亡风险比［95%置信区间（CI）］在FIB4为3.69（1.95～2.75），NFS为2.32（2.88～4.70），APRI为3.92（2.88～5.34）。

队列入组时，年龄65岁以下和65岁以上人群的分层校正全因死亡风险比：FIB4为3.89（95%CI：2.99～5.05）和1.44（95%CI：1.28～1.61），NFS为2.50（95%CI：1.89～3.18）和1.35（95%CI：1.24～1.48），APRI为3.74（95%CI：2.73～5.14）和1.64（95%CI：1.24～2.17）。

点评

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被认为是代谢综合征的肝脏表现。在发达国家，NAFLD现在是慢性肝病最常见的病因，估计影响着三分之一的成年人和高达70%的2型糖尿病患者。2型糖尿病患者比非糖尿病患者更容易发生纤维化进展和随后的肝脏相关并发症。

该研究对糖尿病患者中Fibrosis-4（FIB4）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）纤维化评分（NFS）和天冬氨酸转氨酶与血小板比值指数（APRI）的分布及风险类别与全因死亡率之间的相关性进行了研究，结果表明这三种纤维化风险评分与2型糖尿病患者的全因死亡率呈正相关。

该研究不仅样本量，而且随访时间长，结论对于临床具有重要意义，提示应该关注合并有NAFLD的2型糖尿病患者的肝纤维化情况，并积极加以干预。但是该研究也有一定的局限性：

第一，没有明确患者的死亡是否是肝脏并发生所导致还是其他如心血管事件所导致的死亡，这对于临床是否积极干预肝纤维化非常重要；

第二，另外该研究在对患者长期随访中缺乏不同时间节点的FIB4、NFS和APRI动态观察的变化，难以明确肝纤维化进展是否对患者的全因死亡有影响；

第三，该研究也缺乏应用FIBROSCAN瞬时弹性成像技术等新的技术评估肝纤维化的相关数据，以明确在这类人群中哪一种手段评估肝纤维化较为可靠。

02

美国2型糖尿病、糖尿病前期、代谢不健康和代谢健康个体中的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及相关死亡率

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and associated mortality in individuals with type 2 diabetes, pre-diabetes, metabolically unhealthy, and metabolically healthy individuals in the United States

Golabi P, Paik JM, Kumar A, et al. Metabolism. 2023 Jun 26;155642. doi: 10.1016/j.metabol.2023.155642. Online ahead of print.

（引自Metabolism）

2型糖尿病（T2D）患者中非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率很高。然而，糖尿病前期（PreD）患者以及代谢健康和代谢不健康的非T2D患者中NAFLD的患病率和结局尚不清楚。美国Inova Fairfax医院Golabi P等人评估了这四组人群中NAFLD的患病率和死亡率，结果表明代谢异常影响NAFLD受试者的患病率和结局。

研究者利用第三次国家健康与营养检查调查（NHANES）III（1988～1994），通过与国家死亡指数的联系，获得死亡率数据（随访至2019年）。NAFLD的定义是超声检查显示没有其他肝病和过量饮酒。Pre-D定义为在没有确定T2D诊断的情况下，空腹血糖值为100～125 mg/dL和（或）HbA1c水平在5.7%～6.4%之间。

如果不符合如下任一标准，则定义为代谢健康（MH）：腰围≥102 cm（男性）或≥88 cm（女性）或BMI≥30；血压（BP）≥130/85 mmHg或使用降血压药物；甘油三酯水平≥150 mg/dL或使用降脂药物；脂蛋白胆固醇水平<40 mg/dL（男性）或<50 mg/dL（女性）；胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）评分≥2.5；C反应蛋白（CRP）水平>2 mg/L；Pre-D和T2D。代谢不健康（MU）个体被定义为存在代谢综合征的任一组分，但没有Pre-D和T2D。对特定原因死亡率进行竞争风险分析。

研究共纳入11 231名成年人（20～74岁）：平均年龄为43.4岁；43.9%为男性；75.4%为白人，10.8%为黑人，5.4%为墨西哥裔美国人，18.9%为NAFLD，7.8%为T2D；24.7%为Pre-D；44.3%为MU；23.3%为MH。在多因素校正logistic模型中，与MH个体相比，患NAFLD的风险最高的是T2D个体［比值比（OR）10.88（95%CI：7.33～16.16）］，其次是Pre-D［OR 4.19（3.02～5.81）］和MU［OR 3.36（2.39～4.71）。

在26.7年（21.2～28.7年）的中位随访中，3982人死亡。NAFLD受试者的年龄校正死亡率显著高于非NAFLD受试者（32.7% vs. 28.7%，P<0.001）。在NAFLD受试者中，T2D受试者的年龄标准化累积死亡率最高（41.3%），其次是Pre-D患者（35.1%）、MU受试者（30.0%）和MH受试者（21.9%）（成对P值<0.04 vs. MH）。

多因素校正的COX模型显示，与代谢健康的NAFLD相比，患有T2D的NAFLD有更高的全因和心脏特异性死亡风险［风险比（HR）4.71（2.23～9.96）和HR 20.01（3.00～133.61）］，其次是患有Pre-D的NAFLD［HR 2.91（1.41～6.02）和HR 10.35（1.57～68.08）］和代谢不健康的NALD［HR 2.59（1.26～5.33）和HR 6.74（0.99～46.03）］。

除年龄较大外，NAFLD合并T2D患者死亡率的独立预测因素包括高CRP、CVD、CKD、高FIB-4和主动吸烟。同样，在患有Pre-D的NAFLD患者中，高CRP、CKD、CVD、高血压和主动吸烟与死亡率相关。最后，CVD和积极吸烟是代谢不健康的NAFLD患者死亡率的预测因素，而在代谢健康的NAFLD受试者中，积极吸烟是唯一的死亡风险。

点评

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）越来越被认为是一种全球流行病，影响着全球超过三分之一的人口。在肥胖和2型糖尿病（T2D）发病率上升的推动下，NAFLD已成为慢性肝病最常见的原因。事实上，T2D的存在不仅与NAFLD的高流行率有关，而且还增加了纤维化进展和死亡的不良结局的风险。该研究评估了糖尿病前期（PreD）患者以及代谢健康和代谢不健康的非T2D患者中NAFLD的患病率和死亡率，结果发现T2D或者Pre-D的存在，NAFLD的死亡率明显增加。

该研究利用利用美国第三次国家健康与营养检查调查，样本量大，其结论对于临床有深远意义，再一次证实NAFLD与T2D及Pre-D之间相互促进疾病进展，导致不良结局，特别是合并有NAFLD的Pre-D人群值得关注及积极干预。然而，该研究仍然具有一定的局限性：

第一，该研究中脂肪肝的诊断是基于超声，这是一种易于在床边进行的检测方法，可应用于大规模人群研究。然而，超声对检测轻度脂肪变性的灵敏度较低，因此这可能导致了基于超声的NAFLD的漏诊。当然，为了克服这一限制，研究者也使用一些非侵入性检测进行了敏感性分析；

第二，研究中，患者的饮酒量是自我报告的，这可能是不准确的。在这种情况下，一些被归类为NAFLD的患者可能同时患有NAFLD和酒精性肝病。另外研究中酒精使用的阈值是目前公认的用于定义NAFLD的阈值。这些阈值是有争议的，并可能影响长期结果；

第三，该研究没有收集关于重要数据的动态变化，如代谢异常的变化（T2D或Pre-D事件、体重增加或体重减轻等）。这些因素可能会影响长期的结果，包括死亡率。

点评专家

梁红霞教授

郑州大学第一附属医院 

主任医师、教授、博士研究生导师，郑州大学第一附属医院医院感染科副主任，中华医学会肝病学分会青年学组委员，河南省肝病学分会常务委员兼秘书，河南省感染病学会常务委员。

03

吡格列酮-二甲双胍片治疗陕西省新确诊2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的疗效和安全性：随机、双盲、双模拟多中心研究

Effect and Safety of Pioglitazone-Metformin Tablets in the Treatment of Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Shaanxi Province: A Randomized, Double-Blinded, Double-Simulated Multicenter Study

Jianfang F, Wanxia X, Xiling G, et al. J Diabetes Res. 2023 Jun 1;2023:2044090. doi: 10.1155/2023/2044090. eCollection 2023.

（引自J Diabetes Res）

近日，我国西京医院付建芳等人对吡格列酮-二甲双胍联合治疗新诊断2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的疗效和安全性进行了评估，结果表明：吡格列酮-二甲双胍联合治疗可有效降低初诊糖尿病合并NAFLD患者的肝脏脂肪含量和γ-GT水平，不良事件与对照组相比没有增加，显示出良好的安全性和耐受性。

研究者将来自8个中心的120例新诊断的2型糖尿病合并NAFLD患者随机分为对照组（盐酸二甲双胍）和试验组（盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍）。与对照组相比，治疗后轻度和中度脂肪肝患者比例增加，重度脂肪肝患者比例下降，这种变化在中重度脂肪肝患者中更为明显。

两组治疗前后γ-GT水平均下降，差异有统计学意义，24周后两组γ-GT水平差异也有统计学意义。试验组和对照组之间的血脂、体重和腰围差异没有统计学意义。Logistic回归分析发现，BMI是脂肪肝的危险因素之一。两组严重不良事件发生率差异也无统计学意义（对照组：10.00%，试验组：6.67%，P=0.74）。

点评

NAFLD患者中T2DM或空腹血糖受损的发生率增加。吡格列酮与二甲双胍均为经典的降糖药物。大量研究表明，胰岛素增敏剂可以有效改善NAFLD，吡格列酮能更好地改善NAFLD患者的肝酶水平、胰岛素抵抗以及改善患者的肝脏组织学表现，但存在体重增加的不利风险，限制了其临床使用，而二甲双胍可以改善NAFLD患者的肝酶水平，减轻体重。因此，进一步研究吡格列酮-二甲双胍联合治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的疗效和安全性具有重要临床意义。

该研究发现：在使用吡格列酮改善患者肝脏组织学表现的同时，加用二甲双胍可抵消吡格列酮引起的体重增加的风险。两者都可以改善患者的肝酶水平和胰岛素抵抗，从而增加患者的依从性，为2型糖尿病合并脂肪肝患者带来明显的治疗益处。

但该研究也存在一些局限性：首先，该研究纳入的非酒精性脂肪肝患者处于非酒精性脂肪肝的早期阶段，且干预时间较短，研究没有将肝活检这一金标准纳入主要观察结果中，这在一定程度上削弱了结果的可靠性；其次，统计学算法没有使用多重归因法来计算缺失值，而是对主要终点采用最大似然法；再次，有20%的（24名）患者在随访过程中丢失，可能使研究产生偏差；最后，该研究的药物依从性评估依赖于患者自我报告，且纳入的患者人数及干预时间有限，因此，尚需长期、大规模的安慰剂对照研究以证实研究结果的可靠性。

04

胰高血糖素样肽-1受体激动剂在肝硬化和2型糖尿病患者中的应用

Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist Use in Patients With Liver Cirrhosis and Type 2 Diabetes

Yen FS, Hou MC, Wei J Cheng-Chung, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun 16;S1542-3565(23)00482-2. doi: 10.1016/j.cgh.2023.06.004. Online ahead of print.

肝硬化常与2型糖尿病（T2D）相关，但肝硬化患者T2D治疗相关研究较少。中国台湾阳明交通大学医学院临床医学研究所Yen FS等人研究了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在T2D合并肝硬化患者中的长期疗效，结果表明在T2D和代偿期肝硬化患者中，GLP-1 RA使用者表现出显著较低的死亡、心血管事件、失代偿其肝硬化、肝性脑病和肝衰竭风险。

这项基于人群的队列研究采用倾向评分匹配，于2008年1月1日至2019年12月31日期间自中国台湾健康保险研究数据库中纳入了467对匹配的GLP-1 RA使用者和非使用者。采用多因素校正的Cox比例风险模型来比较GLP-1 RA使用者和非使用者的临床结局。GLP-1 RA使用者和非使用者的平均随访时间分别为3.28年和3.06年。GLP-1 RA使用者和非使用者的死亡率分别为27.46/1000人年和55.90/1000人年。

多因素校正模型显示，GLP-1 RA使用者的死亡率（aHR 0.47，95%CI：0.32～0.69）、心血管事件（aHR 0.6，95%CI：0.41～0.87）、失代偿期肝硬化（aHR 0.7，95%CI：0.49～0.99）、肝性脑病（aHR 0.59，95%CI：0.36～0.97）和肝衰竭（aHR 0.54，95%CI：0.34～0.85）的风险低于非使用者。与未使用GLP-1 RA者相比，使用GLP-1 RA者的累积持续时间越长，出现这些结果的风险越低。

点评

肝硬化与T2D治疗上相互影响，患者结局与两种疾病的治疗密切相关。该项研究从台湾健康保险研究数据库（NHIRD）大型人群健康档案库中收集信息，样本量大、时间跨度大，发现在T2D合并代偿期肝硬化患者中，GLP-1 RA使用者的死亡、心血管事件、失代偿性肝硬化、肝性脑病和肝衰竭的风险显著降低，与未使用GLP-1RA相比，较长的GLP-1RA累积用药时间与较低的这些结局风险相关，为临床上T2D合并肝硬化人群治疗提供了很好的循证医学的证据。

但该研究也存在一些局限性：首先，该队列的数据来源于2008年1月1日至2019年12月31日期间的中国台湾，随着生活方式的变化，以及肝硬化原因的改变，该数据库的信息可能不能反映现阶段的情况；其次，饮食习惯、体重、BMI等人口信息对糖尿病患者的血糖控制及临床治疗效果有重要影响，该数据来源的数据库缺乏相应数据；再次，疾病纳入标准不可靠，数据库数据缺乏反应肝硬化和糖尿病病程及治疗效果的相关肝功、血脂、糖化血红蛋白、病理学和影像学结果；最后，队列研究通常受到未知或未观察到的混杂因素的影响。因此，建议开展随机对照试验进一步验证本研究结果。

点评专家

蔡晓波教授

上海交通大学医学院

附属第一人民医院 

主任医师，博士，硕士生导师，上海交通大学医学院附属第一人民医院消化内科执行副主任，德国海德堡大学访问学者，中华医学会肝病学分会青年委员，消化相关疾病协作组委员，上海市医学会肝病学分会委员，上海市中西医结合学会内镜学分会委员、ERCP学组委员。

05

血浆铁蛋白和铁调素水平升高与2型糖尿病患者肝硬度的关系：一项探索性研究

Associations between higher plasma ferritin and hepcidin levels with liver stiffness in patients with type 2 diabetes: An exploratory study

Mantovani A, Csermely A, Castagna A, et al. Liver Int. 2023 Jun 14. doi: 10.1111/liv.15649. Online ahead of print.

鉴于2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者循环铁蛋白和铁调素水平与肝纤维化相关性信息的缺乏，意大利维罗纳大学Mantovani A等人开展了相关探索性研究，结果发现：在T2D患者中，血浆铁蛋白和铁调素水平较高与更严重的NAFLD相关肝纤维化（通过LSM评估）相关，即使在校正了既定的心脏代谢危险因素、糖尿病相关因素和其他潜在混杂因素后亦是如此。

该项研究招募了153名无已知肝脏疾病的T2D患者，这些患者连续参加了研究中心的糖尿病门诊服务，并通过振动控制瞬时弹性成像技术（Fibroscan®用于非侵入性评估肝纤维化）进行肝脏超声和肝硬度测量（LSM）。分别采用电化学发光免疫测定法和质谱法测定血浆铁蛋白和铁调素浓度。

按LSM三分位数对患者进行分层后［第一个三分位数的中位数LSM：3.6（四分位数间距：3.3～4.0）kPa、第二个三分位数：5.3（4.9～5.9）kPa和第三个三分位数：7.9（6.7～9.4）kPa］，研究者发现血浆铁蛋白和铁调素浓度在LSM三分位数中增加［中位铁蛋白：68.7（四分位数间距：25.1～147）vs. 85.8（48.3～139）vs.111（59.3～203）μg/L，P=0.021；中位铁调素：2.5（1.1～5.2）vs. 4.4（2.5～7.3）vs. 4.1（1.9～6.8）nmol/L，P=0.032］。

在校正年龄、性别、糖尿病病程、腰围、血红蛋白A1c、HOMA胰岛素抵抗评分、甘油三酯、血红蛋白、超声检查中肝脂肪变性的存在以及patatin样磷脂酶结构域3（PNPLA3）rs738409基因变异后，较高的血浆铁蛋白水平与较高的LSM值相关（校正比值比2.10，95% CI：1.23～3.57，P=0.005）。较高的血浆铁调素水平也与较高的LSM值相关（校正比值比1.90，95% CI：1.15～3.13，P=0.013）。

点评

循环铁蛋白和铁调素水平存在于NAFLD及代谢综合征患者，而其水平和2型DM 的NAFLD患者肝纤维化程度的相关性尚缺少报道。该研究通过横断面分析显示较高的血浆铁蛋白、铁调素水平与2型DM患者较高的肝硬度值相关，且独立于多种代谢相关因素。该研究提供了一种简单的方法鉴别严重肝纤维化的2型DM患者。

然而，该研究仍有一定的局限性。首先，该研究为横断面研究且样本量有限，结果的可靠性有待进一步研究；其次，该研究纳入的对象为伴2型糖尿病的高加索人群，其是否使用于所有2型DM患者有待研究；再次，该研究没有通过肝活检或磁共振弹性成像来更加精准的判断肝纤维化程度，而只通过Fibroscan检测肝脏弹性；此外，尽管该研究排除一些混杂因素的影响， 是否仍有其他因素的影响尚不确定。

06

糖尿病相关NAFLD的肝纤维化进展和基因表达特征

Trajectories of liver fibrosis and gene expression profiles in NAFLD associated with diabetes

Sako S, Takeshita Y, Takayama H, et al. Diabetes. 2023 Jun 21;db220933. doi: 10.2337/db22-0933. Online ahead of print.

了解脂肪变性与纤维化之间的联系机制，从而建立一种针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的有前途的治疗方法。日本金泽大学医学科学研究生院Sako S等人开展研究，旨在阐明患有和不患有糖尿病的NAFLD受试者长期真实世界中组织学进展的预测和促进肝纤维化发展的临床特征和肝脏基因表达特征。

病理学家在3.8年（标准差3.45，最长15年）的临床治疗过程中对118名临床诊断为NAFLD的受试者的342份连续肝活检样本进行了评分。在最初的活检中，26名受试者患有单纯脂肪肝，92名患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在趋势分析中，纤维化-4指数（P<0.001）及其成分在基线预测了未来的纤维化进展。在广义线性混合模型中，对于患有糖尿病的NAFLD受试者，HbA1c而非BMI的增加与纤维化进展显著相关［0.17（0.009～0.32），P=0.038）］。在基因组富集分析中，涉及肝细胞3区、中央肝窦内皮细胞（LSEC）、星状细胞和浆细胞的通路与纤维化进展和HbA1c升高相关。

因此，在患有糖尿病的NAFLD受试者中，HbA1c升高与肝纤维化进展显著相关，与体重增加无关，这可能是预防NASH病理进展的有价值的治疗靶点。基因表达特征表明，糖尿病诱导的缺氧和氧化应激导致3区的LSEC损伤，这可能介导炎症和星状细胞活化，导致肝纤维化。

点评

糖尿病被认为是加速NAFLD肝纤维化的因素。既往一项小规模的序列肝活检分析发现，HbA1c的降低和胰岛素治疗独立于肝纤维化的减轻。然而，由于样本数量较少和观察期较短，未能在有无糖尿病的亚组分析中确认这些发现的意义。该研究通过趋势分析和广义线性混合模型揭示了NAFLD患者肝脏的长期临床病理进展相关因素。
在糖尿病性NAFLD患者中，HbA1c的增加与肝纤维化进展显著相关，可能是独立于体重增加的重要治疗目标。基因表达谱提示糖尿病诱导的缺氧和氧化应激损伤中央肝窦内皮细胞，可能介导炎症和星状细胞激活，导致肝纤维化。因此，在糖尿病性NAFLD患者的治疗中，除了控制体重外，降低高血糖水平可能是重要的治疗策略。

然而，该研究存在一些局限性。首先，该研究样本规模较小，影响结果的稳定性和外推性。其次，该研究为观察性研究，因果关系难以确定，需要进一步进行干预性研究来验证其结果。再次，虽然在基因表达谱分析中发现了一些通路与肝纤维化进展和高血糖水平相关，但仍有其他未涉及的机制需要进一步探索。此外，该研究随访时间较短，限制了其全面评估NAFLD患者的肝纤维化发展。

*主编：李婕、祁小龙

*执行编辑：杨玥 芮法娟 吉晓蓉

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