编者按：近年来，随着大型循证研究结果的公布，糖尿病治疗理念迭代更新，重视糖尿病综合管理、降低心血管疾病发生和死亡风险已经成为糖尿病防治的重要方向。糖尿病治疗理念的变化必将推动糖尿病药物治疗策略的改变。面对传统降糖药物和层出不穷的新型降糖药物，制定怎样的治疗策略才能改善患者生活质量，减少各类并发症发生与发展呢？本文将对此进行深入探讨。

2型糖尿病（T2DM）是一种进展性疾病，多重病理生理改变在T2DM的发生和发展中发挥重要作用[1-2]，其中包括胰岛素分泌受损、β细胞功能下降、胰岛素抵抗及肠促胰素效应受损。随着T2DM病程的进展，对外源性血糖控制手段的依赖逐渐增大。高血糖的药物治疗旨在纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损[2]。为了更好地满足糖尿病患者的治疗需求，新型降糖药物不断涌现，这就使降糖方案的优化有了更多抓手。2023美国糖尿病协会（ADA）指南中提出“以患者为中心”的T2DM综合管理策略，覆盖更多维度，包括体重、血糖、心肾保护和心血管风险因素，组成四大管理目标[3]。那么在T2DM综合管理格局下，如何为患者制定更合理的药物治疗策略呢？下面就让我们对降糖药物进行梳理，以更好地理解各类降糖药物的特点。

常用口服降糖药物的分类、特点与临床应用

口服降糖药物是糖尿病患者稳定血糖的措施之一。根据作用效果的不同，口服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物，前者主要包括磺脲类（SU）、格列奈类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP‐4i）、PPAR激动剂，后者主要包括双胍类、噻唑烷二酮类（TZD）、α‐糖苷酶抑制剂、桑枝总生物碱和钠‐葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。由于糖尿病的发病机制十分复杂，糖尿病患者选择口服药物一定要个体化。评价一种降糖药物的优劣，需要全面衡量，不仅是关注降糖效果，还要重视安全性、耐受性、依从性以及是否具有多重代谢获益等。传统降糖药物双胍类、SU、格列奈类、TZD和α‐糖苷酶抑制剂已在临床广泛运用。随着科学家对降糖药物作用机制及作用靶点更加深入的研究，新型口服降糖药物频出，接下来就重点介绍一下DPP-4i和SGLT2i。
DPP-4i作为新型口服降糖药，目前在国内上市的有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等[2,4]详见表1。DPP-4i心血管结局研究未显示心血管获益[5-8]。2023 ADA指南中DPP-4i的降糖及减重效力均被推荐为“中”，对于以“降低/维持血糖和体重”为目标的T2DM人群，DPP-4i可作为联合用药之一[9]。
表1. 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

SGLT2i在我国上市的有达格列净、恩格列净、卡格列净、恒格列净和艾托格列净。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等[2,4]详见表2。SGLT2i的心血管结局研究证实，SGLT2i可以降低T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）终点发生率、全因死亡率和心衰住院风险[10-19]。基于SGLT2i的循证积累,《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐,对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或有高危因素、心衰(HF)、慢性肾脏疾病(CKD)的T2DM患者，无论糖化血红蛋白(HbA1c)是否达标,被证实具有心肾获益的SGLT2i可作为优选方案[2]。2023 ADA指南推荐,对于合并ASCVD或高危因素、HF和(或)CKD的T2DM患者,SGLT2i可作为首选口服降糖药物[9]。
表2. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

胰岛素用于T2DM治疗的常用方案、治疗路径与治疗地位

胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。按作用特点，胰岛素（包括其类似物）分为餐时胰岛素（短效/超短效胰岛素）、基础胰岛素（中效/长效胰岛素）、预混胰岛素和双胰岛素类似物[2,4,20]。这三种类型的胰岛素，餐时胰岛素控制餐后血糖无法覆盖全天血糖，基础胰岛素餐后血糖控制不佳，预混胰岛素中的短效胰岛素部分控制餐后血糖的作用还没有完全消失时，中效胰岛素作用起峰，二者叠加作用产生肩效应，较容易发生低血糖。
德谷门冬双胰岛素为全球首个双胰岛素制剂，是由30%门冬胰岛素和70%德谷胰岛素组成的可溶性双胰岛素类似物制剂。双胰岛素制剂中两种胰岛素组分能独立发挥作用，保留各自的药代动力学特点（图1）。皮下注射后，门冬胰岛素可快速起效控制餐后高血糖，作为基础胰岛素成分的德谷胰岛素能更好地控制空腹血糖水平。与门冬胰岛素30相比，使用德谷门冬双胰岛素每日2次治疗，确证性低血糖和夜间确证性低血糖的估计发生率分别降低了43%和47%。该制剂使用前无需混匀，因此在治疗时更为灵活，在血糖控制的同时，有助于提高患者胰岛素治疗的依从性[20,21]。

图1. 德谷门冬双胰岛素
胰岛素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，历经百年，从动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物到双胰岛素制剂，以及正在进行临床试验的胰岛素周制剂，不断迭代优化。在临床工作中，只有详细了解每种胰岛素的作用机制、药代药动学特点（表3），才能正确选择和合理使用胰岛素，让患者血糖更快更好更稳地达标。
表3. 常用胰岛素及其作用特点

《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》推荐胰岛素治疗路径详见图2[2]。2022 ADA/EASD共识中指出胰岛素是有效的降糖药物，当血糖未达标且胰岛素是个体的最佳选择时，不应延迟胰岛素的使用[22]。然而伴随着更多疗效好、副反应小的降糖药物可及性的提升，以及越来越多的证据支持在特定(合并症、超重/肥胖)的T2DM患者中使用特定药物，胰岛素的起始可延迟至疾病的晚期阶段。

图2. T2DM患者的胰岛素治疗路径

胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)治疗T2DM的多重获益

GLP-1RA作为一类新型降糖药物，具有降糖疗效显著、低血糖发生风险低、心肾保护等多种优势，现被广泛应用于T2DM的治疗。具体适用人群、降糖疗效、获益、不良反应和注意事项等[2,4]详见表4。不同的GLP-1RA在我国获批的适应证不同（表4），其中具有心血管适应证的有利拉鲁肽和司美格鲁肽（表5）。

表4. 胰高血糖素样肽1受体激动剂

表5. 在中国获批的GLP-1RA的适应证

GLP-1RA可以作用于多靶点起效，能够涵盖多重糖尿病发病机制，对糖尿病的综合管控具有非常实际的临床意义。GLP-1受体广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等[23-25]。GLP‐1可以减少胰高血糖素分泌并增加胰岛素分泌，提高胰岛素敏感性，减慢胃排空，增加饱腹感，降低游离脂肪酸浓度，减轻体重等[26]。

一项系统性回顾，对当前临床使用中的GLP-1RA相关信息进行了总结。有效性方面（降低HbA1c），司美格鲁肽优于其他GLP-1RA[27]。但是，临床医生追求的理想降糖目标是血糖达标的同时减少低血糖和体重增加，这被称为“优质达标”。对两项3期临床研究的事后分析显示，相比格列美脲或甘精胰岛素，中国T2DM患者应用度拉糖肽1.5/0.75 mg优质达标率明显更高，分别为39.5%和30.1%[28]。SUSTAIN CHINA研究显示，经过30周治疗，应用司美格鲁肽1/0.5mg治疗优质达标率令人满意，分别高达75.5%和61.1%，显著优于西格列汀[29]。研究得出的不同结果，与入组人群的差异有关，随着人类对糖尿病疾病的不断认识，临床治疗的需求不断演变。血糖优质达标的同时，强调心血管结局导向，降糖与护心齐头并进已经成为新的糖尿病管理理念。

目前，利拉鲁肽是具有心血管适应证的GLP1-RA日制剂，司美格鲁肽是具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂[30]，即用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的MACE风险。适应证的获批无疑是源于坚实的循证医学证据支持。LEADER研究显示，利拉鲁肽可显著降低MACE 13%，显著降低心血管死亡风险22%，显著降低全因死亡风险15%[31]。全球多中心大型临床研究SUSTAIN系列研究证实了司美格鲁肽优异的降糖疗效、安全性和心血管代谢获益。其中SUSTAIN 6研究结果显示，在标准治疗基础上，相比安慰剂，司美格鲁肽显著降低MACE发生风险达26%，显著降低非致死性卒中风险达39%[32]。REWIND研究显示GLP1-RA家族另一成员度拉糖肽可使糖尿病患者的MACE风险降低12%[33]（表6）。

表6. GLP-1RA在肝、肾功能不全患者中的应用

证据显示，采用不同作用机制的降糖药物早期联合治疗，可以显著降低T2DM患者的HbA1c水平，提高血糖达标率，并获得更持久的血糖控制［34］。新型降糖药物德谷胰岛素利拉鲁肽注射液将基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）与GLP-1RA（利拉鲁肽）两种药物联合，增强降糖效果，提高HbA1c达标率，减少胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加风险，有助于提高糖尿病综合管理。由于不同研究入组人群不同，得到的结果也有差异。具体适用人群、获益、不良反应和注意事项等[35]详见表7。

表7. 基础胰岛素与GLP-1的联合制剂

随着临床研究、循证证据的不断涌现，T2DM治疗的理念不断完善。2022 ADA/EASD共识指出为了达到并维持降糖和减重目标，建议使用超强效至强效、具有降糖减重双重疗效的降糖药物[22]（图3）。众多降糖药物中GLP-1RA兼顾强效降糖与减重，可以满足临床治疗的需求所在，提升糖尿病综合管理达标率，临床应用未来可期。

图3. 获得并保持降糖和减重目标

总结

高血糖的药物治疗旨在纠正胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。近年来，伴随药物可及性的提升，T2DM的治疗有了更多的临床抓手，治疗目标也开始聚焦除降糖外的更多维度。随着T2DM病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖逐渐增大。二甲双胍仍为T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药，磺脲类药物、格列奈类药物、α-糖苷酶抑制剂、TZD、DPP-4i、SGLT2i、GLP-1RA和胰岛素是主要联合用药。越来越多的证据证实GLP-1RA可在降糖、减重的同时实现心血管获益，已经广泛地应用于临床，在中外指南中的治疗地位也逐步提升。新型降糖药物-基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂也已问世，进一步优化T2DM患者的治疗结局值得期待。

专家简介

匡洪宇 教授

二级教授，博士研究生导师，首届龙江名医

哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科主任 

主要学术职务：

中华医学会糖尿病学分会常委兼视网膜病变学组组长

中国 1 型糖尿病联盟副主席

中国健康管理学会糖尿病防治与管理专业委员会副主任委员

中国老年保健医学研究会老年健康教育分会副主任委员

中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会副主任委员

中国医学基金会内分泌专业委员会副主任委员兼副秘书长

中国国际医学交流促进会内分泌分会常委

中国健康促进与教育协会糖尿病教育与管理分会常委

中国卫生信息与健康医疗大数据学会糖尿病专业委员会常委

白求恩基金会糖尿病专委会常委

中国女医师协会糖尿病专业委员会常委

中国医药教育协会骨质疾病专业委员会常委

中国医师学会内分泌代谢医师分会委员

黑龙江省糖尿病临床医学研究中心主任

黑龙江省医学会糖尿病学会主任委员

黑龙江省内分泌代谢医师协会副主任委员

黑龙江省内分泌学会副主任委员 

黑龙江省抑郁症研究会内分泌分会会长

《例鉴真知—糖尿病优质管理工程》火热进行中！

为认真贯彻落实《健康中国 2030》行动，规范中国 T2DM治疗路径，由《中华糖尿病杂志》学术指导，北京健康促进会联合多家医疗机构在2023年发起“例鉴真知一糖尿病优质管理工程”项目，旨在提升广大医生对指南的理解认知，推动医生遵循指南规范临床诊疗路径，落实糖尿病综合管理，提升患者综合获益。
2023 例鉴真知敬请关注并期待您的参与！

参考文献

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