肥胖和2型糖尿病（T2DM）是全球范围内广泛存在的非传染性疾病，给人们的健康带来了严重威胁。心血管疾病（CVD）、肾脏疾病等相关并发症也导致了大量死亡。尽管生活方式的改变和现有的医疗手段在一定程度上能够控制肥胖和T2DM，但实际应用上仍存在诸多不足。近年来，基于肠促胰岛素的疗法取得了显著进展，为这些疾病的治疗带来了新的希望。本文分享的综述将对肠促胰岛素的生理作用进行全面的总结论述。

GLP-1是由30或31个氨基酸组成的肽，GIP则是一种由42个氨基酸组成的肽，它们分别由近端肠道的K细胞和远端肠道的L细胞分泌。

在健康个体中，这些激素通过作用于胰腺胰岛β细胞上的相应受体，增强胰岛素分泌，对摄入的葡萄糖做出响应，这一效应被称为肠促胰岛素效应。然而，在T2DM患者中，胰腺β细胞对GIP的反应性丧失，肠促胰岛素效应受损；在肥胖个体中，肠促胰岛素分泌也受到损害。尽管在T2DM患者中，即使输注高剂量的GIP也无法恢复胰腺β细胞的反应性，但超过正常生理水平的GLP-1可以增加葡萄糖对胰岛素分泌的刺激。当对T2DM患者同时输注药理浓度的GLP-1和GIP时，只有GLP-1输注与血糖改善相关，这是由于GLP-1输注引起胰岛素分泌增加和胰高血糖素分泌减少（图1）。

这些激素在调节食物摄入、食欲和能量消耗方面也起着重要作用。外源性GLP-1能够减少食物摄入、增加饱腹感并降低餐间饥饿感。多项研究证实，GLP-1抑制食物摄入呈剂量依赖性。中枢神经系统中表达GLP-1受体的神经元对于将GLP-1受体激活与减少食物摄入相关的信号传导至关重要。然而，内源性肠道GLP-1对食物摄入的影响可能较为温和。

GIP受体激动剂调节食物摄入的机制尚不完全明确，短期输注研究显示，外源性GIP本身似乎既不能减少食物摄入，也不能增强GLP-1对食物摄入的抑制作用。但动物研究表明，长效GIP受体激动剂可以通过减少食物摄入来降低体重，激活下丘脑表达GIP受体的神经元也能减少食物摄入。

胰高血糖素是一种由29个氨基酸组成的肽，由胰腺α细胞分泌，通常作为胰岛素的拮抗激素，刺激肝脏将储存的糖原转化为葡萄糖，从而升高血糖。然而，胰高血糖素对肝脏葡萄糖产生的影响是短暂的。有趣的是，胰高血糖素受体（GCGR）不仅在肝脏中大量存在，在胰腺β细胞上也有分布，GCGR激动剂可直接增强胰岛素分泌和肝脏的胰岛素敏感性。

胰高血糖素在生理浓度下具有厌食作用，超生理浓度的胰高血糖素可显著增加饱腹感并减少食物摄入（图2），其作用可能通过肝脏-迷走神经-下丘脑轴介导，与GLP-1抑制食欲的机制不同。其对平滑肌的直接松弛作用还会抑制肠道蠕动，但其对肠道蠕动的抑制是否会减少食物摄入尚不清楚。

图2 胰高血糖素的作用机制

此外，胰高血糖素还可增加静息能量消耗，其对氨基酸和碳水化合物的分解代谢以及对肝脏脂肪分解的刺激作用可能与此有关。

淀粉样蛋白是一种与胰岛素共同从胰腺β细胞分泌的37个氨基酸肽，有研究显示，输注淀粉样蛋白可减少健康对照和1型糖尿病患者的食物摄入，尽管肥胖患者体内淀粉样蛋白水平较高（提示可能存在淀粉样蛋白抵抗），但合成的淀粉样蛋白类似物在临床试验中被证实具有治疗肥胖的效果，并可能与另一种食欲抑制剂——瘦素协同作用。

肽YY（PYY）在餐后状态下与GLP-1共同从L细胞分泌，PYY3-36与GLP-1具有协同厌食作用，静脉联合输注PYY3-36和GLP-1可对减少食物摄入产生协同效应。

此外，GLP-1、PYY3-36和淀粉样蛋白等还参与调节胃排空和胃肠蠕动。GLP-1和PYY3-36是“回肠制动”的重要调节剂，可减缓近端胃肠蠕动，减少胃排空、肠道转运速度和胰腺外分泌分泌。输注接近生理水平的淀粉样蛋白也可减少健康对照和1型糖尿病患者的胃排空，与饱腹感增加以及餐后血糖、胰岛素和胰高血糖素水平降低相关。 

肠促胰岛素如GLP-1、GIP 以及相关激素胰高血糖素、淀粉样蛋白、肽 YY 等，具有调节胰岛素分泌、食物摄入、食欲和能量消耗以及胃排空和胃肠蠕动的作用。其中，GIP 和GLP-1 在健康个体中对肠促胰岛素效应有贡献，但在 2 型糖尿病和肥胖时功能受损；胰高血糖素可调节血糖，与GLP-1 在胰岛素分泌上有协同作用，还能影响食欲和能量消耗；GLP-1 可减少食物摄入和增加饱腹感，其厌食作用不依赖于胃排空；GIP受体激动剂对食物摄入的调节机制尚不明确；胰高血糖素在不同浓度下对食欲有不同影响，还能增加静息能量消耗；淀粉样蛋白和肽YY与GLP1 协同作用可减少食物摄入。这些激素也参与胃肠蠕动的调节。了解肠促胰岛素的生理功能将有助于基于肠促胰岛素的疗法更好地应用于肥胖和T2DM患者治疗。