编者按：第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，Edwin Bierman奖授予了德克萨斯大学西南医学中心Darren K. McGuire教授，以表彰其在预防和治疗大血管并发症方面的杰出成就。McGuire教授在大规模结局临床试验设计和执行以及药物监管方面经验颇丰，其专注于糖尿病和心血管疾病的交叉领域，牵头了多项涉及2型糖尿病（T2DM）、肥胖和血脂结局的国际心血管临床试验。今年ADA年会现场，《国际糖尿病》记者有幸采访了McGuire教授，分享了其对心血管结局试验（CVOT）的见解和最新研究结果的看法。同时，McGuire教授还做了关于“糖尿病和心血管疾病（CVD）——降糖药物心血管结局评估的演变”的获奖报告。

专访Darren K. McGuire教授@ADA2024

《国际糖尿病》结合您的讲座和经验，请谈谈自2008年FDA要求开展CVOT以来，糖尿病及CVD管理策略发生了哪些重大改变？

Darren K. McGuire教授：自2008年监管机构开始要求对T2DM治疗药物进行心血管结局安全性评估以来，糖尿病领域已开展了27项研究心血管安全性和疗效的大规模随机结局试验。从中发现一些药物不仅具有心血管安全性，还可带来主要心血管不良事件（MACE）获益。此外，对早期试验和随后专门的心衰试验和慢性肾脏病（CKD）试验的二次分析表明，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）这两类药物也可降低心衰风险，并可延缓肾病进展。总之，这些试验结果彻底改变了合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其危险因素的T2DM患者的管理指南，SGLT2i和GLP-1RA成为此类患者优先于二甲双胍的首选药物。当然，若需额外血糖控制，二甲双胍仍是非常好的选择。但现在有了SGLT2i和GLP-1RA，它们已被证明对心血管结局有效。

《国际糖尿病》您如何看待从心肾综合征到心血管-肾脏-代谢综合征的理念变化？反映在临床诊疗中，临床医生需做出哪些改变？

Darren K. McGuire教授：这些理念是随着研究深入而不断发生变化的。最初的代谢综合征主要集中在胰岛素抵抗和糖代谢异常，之后有了心肾综合征，现在这三者被共同对待。原因在于，它们有一个相当常见的病理生理机制，主要由肥胖和缺乏运动驱动。因此，将肾脏结局带入心血管和代谢领域是一种很好的理念进步，可以指导我们如何筛选患者，评估其心肾风险并进行相应管理。在肾脏结局方面，我们从使用已证实有效的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）单一疗法来降低肾病风险，发展到现在的四大支柱药物——RAASi+SGLT2i+非奈利酮+GLP-1RA，所有这些治疗均可使伴或不伴糖尿病的患者实现肾脏结局获益。

《国际糖尿病》您曾发表多篇文章呼吁在心衰人群中开展肥胖试验。为何提出这一建议？目前研究现状如何？

Darren K. McGuire教授：心衰是一个重要疾病，但被忽视大概有10年之久。开展CVOT之初，在监管者的指导下，主要关注的是ASCVD。幸运的是，在所有试验中都看到了心衰结局，并发现了有益作用，包括SGLT2i和GLP-1RA的有益作用，虽然不太显著。

然而，对于晚期收缩性心衰的安全性一直存在担忧，我已发表了相关文章。既往利拉鲁肽在晚期射血分数减低的心衰（HFrEF）患者中开展的两项临床试验[1,2]均未取得阳性结果，甚至在终点（心血管死亡和住院）上略逊于安慰剂组。这两项试验规模都不够大，不足以从统计学上证明这一点，但若把所有数据结合起来，会让人担忧其对晚期HFrEF患者的安全性。令人欣喜的是，SELECT试验获得了阳性结果[3]，本届ADA年会上公布的最新数据[4]显示，在其入组的17 604例已确诊CVD但不伴糖尿病的超重或肥胖人群中，约1/4（n=4286）基线时出现了心衰，其中31.4%为HFrEF，在这一亚组中，GLP-1RA司美格鲁肽不仅显示出安全性，还显示出对动脉粥样硬化结局和心衰结局的改善。因此，我认为这些数据将消除我们对GLP-1RA的担忧，至少对司美格鲁肽如此。

《国际糖尿病》今年ADA年会上，您主持了SELECT试验的研讨会。此次会上还公布了FLOW研究结果。这两项研究结果对于临床实践具有怎样的启示意义？

Darren K. McGuire教授：SELECT试验已发表一些数据，今年ADA年会上又展示了新数据，告诉我们许多预期但尚未证实的事情。其中之一是如FLOW试验所见，SELECT试验中也观察到司美格鲁肽可改善肾脏相关结局[3]。在最新公布的SELECT数据中，司美格鲁肽改善了心衰结局[4]。我们从最初报告中看到，MACE曲线在试验早期就开始出现分离，分析这可能与药物在发挥减重或控糖之前的作用有关。我们认为这可能是由于抗炎作用，开始使用这些药物后，抗炎作用很快会发生，早在减重或其他中间指标发生改变之前。

获奖报告：糖尿病和CVD——降糖药物心血管结局评估的演变

McGuire教授表示，感谢ADA评选委员会对他过去30年工作的认可。作为一名心脏病学家，他在内科住院医师第2年（1995年）便对糖尿病的心血管并发症产生了兴趣，当时没有人讨论糖尿病对心血管的影响。在获奖报告中，他回顾了自己如何一步步地走到今天。

01

观察

1995年，他对缺血预处理很感兴趣，发现这是由ATP依赖的钾通道介导的，而磺脲类药物（SU）能够抑制这一机制。这就引出一个问题——SU对人类安全吗？翻阅文献，1970年发表的UGDP研究发现，与安慰组相比，甲苯磺丁脲组患者的全因死亡和心血管死亡风险显著增加[5]。因此，所有SU产品标签上都有增加心血管死亡风险的警告。

02

教育

最初他想成为一名血管生物学家，但因上述偶然发现的未被满足的临床需求，转而学习如何解决这个问题。他去了北卡罗来纳州的达勒姆，遇到了导师Rob Califf教授，也就是现任FDA局长。Califf教授成立了杜克临床研究所（DCRI），担任首席执行官，开发了临床科学硕士培训项目，其严格程度不吝于博士培训，要求不仅涉足临床研究，还要知道具体细节。McGuire教授完成了2年的硕士培训项目，同时作为研究员学习了如何做临床试验。

03

T2DM药物监管

2008年FDA开始要求对所有用于T2DM治疗的降糖药物进行心血管安全性评估。在此之前，某种药物只要证明能够降低空腹血糖和/或HbA1c，在美国就能获得T2DM治疗批准。所以，很多研究招募了最健康的T2DM患者，没有死亡风险，只需≥250人年（和100人暴露1年）的上市前暴露，证明血糖降低即可。这些药物上市后会对人体的影响并不清楚。

很多人认为FDA做出改变是基于2007年Steve Nissen教授等人的荟萃分析发现罗格列酮增加心肌梗死风险[6]，但其实还有更多渊源。McGuire教授到了达勒姆后，Califf教授开始关注糖尿病。1998~2007年，一系列DCRl智库会议在监管考量的背景下讨论了T2DM的心血管风险（图1）。其中，1998年以“糖尿病和CVD”为主题，汇聚了糖尿病和心血管领域意见领袖，包括FDA、NHLBI、NIDDK等的主任。对于这次会议，McGuire教授和Califf教授发表了两人共同署名的关于糖尿病的文章[7]；FDA内分泌代谢主任也发表了一篇文章，总结了当时FDA对糖尿病药物的监管方法[8]，文中承认混乱的存在，这比FDA新规提前了10年。2001年的会议以“心血管风险和胰岛素抵抗的代谢综合征”为主题；2004年的会议关于“T2DM、代谢综合征和肥胖”，McGuire教授与Califf教授担任共同主席，从那时起开始关注肥胖，进行心血管结局试验；2007年的会议日程完全由McGuire教授制定，其与Rury Holman教授担任共同主席，会议在Steve Nissen教授荟萃分析发表前的一周举行，会上提出至少做心血管安全性评估，设置了95%可信区间上限是1.8，最终为1.3。1年后，FDA在12月召集了一个顾问委员会小组，他们对心血管结局安全性评估采取了行动。

1997年，美国的糖尿病患病率仅2%左右，随后10年间上升至近10%，一场突如其来的公共卫生危机正席卷整个国家。所以，必须至少知道正在使用的药物是否安全。随着工作开展，越来越意识到糖尿病对心血管的影响。但最初只有SU一种口服降糖药，直到1995年批准了二甲双胍，之后大约每两年就会批准一种新的药物。现在，降糖治疗的种类比降压治疗还多，不再急于将新药推向市场，是时候看看药物是否安全有效。FDA规定药物上市前必须有≥15 000人年暴露之后，看到了各种意想不到的安全隐患，这些问题要么导致产品撤市，要么改变产品标签。

04

合作

2008年开始着手进行大规模全球CVOT，这在心脏病学领域已经做了40年，但在糖尿病领域从未做过。所以，心脏病专家和内分泌专家必须合作。早在McGuire教授硕士期间发表的研究[9]就发现，糖尿病合并急性冠脉综合征（ACS）患者30天和6个月的预后较差，尤其是没有ST段抬高的患者，并认为糖尿病与ST段抬高型心肌梗死同样危险。之后的数十年，McGuire教授与11位学者共同发表了202篇论文，其中66篇是≥2人的共同作者。这是一个很好的合作伙伴关系。

05

证据产生：T2DM药物的CVOT

自2008年以来，McGuire教授在27项试验中担任了17个领导角色，目前是司美格鲁肽SOUL试验的共同主席。最初开展CVOT有几次失败，比如DPP-4i试验显示心血管结局为中性（图2）。他们对每种药物进行了验证，发现这类药物是一种完美的安慰剂，以30亿美元的代价，回到HR=1.0的起点。于是有人开始抱怨，其中Philippe Gabriel Steg认为这是在浪费钱，需要停止CVOT，并发表了相关文章[10]。大约同一时间，内分泌学家也发表了类似文章，他们则认为是时候考虑采取更有针对性的方法，对所有新型T2DM药物进行全球心血管安全性试验[11]。

图2. DPP-4i的CVOT结果

SAVOR-TIMI 53研究发现沙格列汀可使心衰住院风险增加，阿格列汀在EXAMINE研究中也有类似信号；TECOS和CARMELINA研究发现西格列汀和利格列汀不增加心衰住院风险。此外，检测罕见但严重药物不良反应需要大量的人年暴露量。比如，T-EMERGE 8研究发现，大约600人年的观察，GLP-1RA周制剂tasopoglutide可导致恶心、呕吐、抗体形成、过敏反应；在ALECARDIO研究超过14 000人年的观察中，PAPRα/γ激动剂aleglitazar导致心衰、eGFR下降、骨折，上消化道出血风险增加30%；GRAND 306研究大约2000人年的观察显示，fasiglifam可产生药物相关性肝损伤，肝功能检查异常升高10倍。所以，如果不做上市前的严格评估，永远不会知道这些安全隐患。

06

证据的传播与利用

得到证据之后，就需要进行传播。McGuire教授自2004年起担任Diabetes & Vascular Disease Research的高级临床试验主编；2016年起担任Circulation的副主编，以此为契机，使之成为“心血管代谢”之家，每年发表40~80篇糖尿病相关文章，占到2016年以来内容的15%；参与了第11版和第12版《BRAUNWALD心脏病学》的修订，第13版正在修改中；参与了第1版《心血管疾病中的糖尿病：伴随BRAUNWALD心脏病学》的编写，第2版正在修订中。2020年，Nikolaus Marx教授邀请McGuire教授加入ESC糖尿病指南编写委员会，是唯一的非欧洲人选。该指南于2023年发表[12]，对于合并已确诊ASCVD或其高危因素的T2DM患者的治疗进行了明确推荐（图3）。他还开展了更多工作，与多位学者合作，包括探讨协调管理以优化T2DM心血管预防疗法的COORDINATE试验[13]等。

参考文献

1. Jorsal A, et al. Eur J Heart Fail. 2017; 19(1): 69-77.

2. Margulies KB, et al. JAMA. 2016; 316(5): 500-508.

3. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023; 389(24): 2221-2232.

4. Jorge Plutzky. Heart Failure and Inflammation Outcomes in SELECT. Symposium - SELECT Trial—New Looks at Glycemia, Inflammation, and Heart Failure. Sat, Jun 22. ADA 2024.

5. Meinert CL, et al. Diabetes. 1970; 19: Suppl: 789-830.

6. Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med. 2007; 356(24): 2457-2471.

7. McGuire DK, Califf RM. Am Heart J. 1999; 138(5 Pt 1): S327-S329.

8. Fleming A. Am Heart J. 1999; 138(5 Pt 1): S338-S345.

9. McGuire DK, et al. Eur Heart J. 2000; 21(21): 1750-1758.

10. Steg PG, Roussel R. Circulation. 2016; 134(8): 571-573.

11. Smith RJ, et al. Diabetes Care. 2016; 39(5): 738-742.

12. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.

13. Pagidipati NJ, et al. JAMA. 2023; 329(15): 1261-1270.