编者按：肾脏疾病与糖尿病关系密切，近年来备受关注。第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，一场研讨会围绕“肾脏疾病在糖尿病患者中的多面性——并非都是糖尿病肾病（DKD）”展开了探讨，讲题涵盖急性肾损伤（AKI）及其长期后果、DKD进展中的高血压和血管疾病、DKD的分子亚型和未来疾病分类学。其中，加拿大圣米迦勒医院Andrew Advani博士从三大方面详细介绍了糖尿病患者AKI患病情况及其管理，与另两位专家从病理学和分子机制角度的讲解不同，该讲题更贴合临床实践，或能引起大家的更多关注。

一、AKl是糖尿病的真正并发症

根据不同分类方式，糖尿病并发症包括急性的、慢性的、微血管的、大血管的、糖尿病特异性的（如糖尿病肾脏病变、糖尿病视网膜病变），还有糖尿病中更常见的如动脉粥样硬化、白内障、癌症、骨折和AKI。

早在1983年，Mogensen等人对DKD分期进行了开创性描述，将其分为5期，依次为早期功能亢进和肥大、无临床症状的形态改变、早期DKD、显性DKD、终末期肾病（ESRD）[1]。当时并无AKI一说，而是急性肾衰竭（ARF），根据损伤部位分为肾前性、肾性、肾后性。2004年起情况发生改变，相继出现AKI的RIFLE标准、AKIN标准，以及在此基础上2012年制定了KDIGO标准，人们开始认识到AKI很常见且糖尿病患者在其中占比很高。

根据2021年KDIGO共识会议报告[2]，急性肾脏疾病（AKD）一词用于定义时间和状态（表1），AKI被明确纳入其中，以囊括所有影响健康的功能和/或结构异常且持续≤3个月的患者。AKI事件可发生多起，AKD也可消退和/或复发或发展成CKD（图1）。AKI的诊断基于肾脏功能标志物，即7天内血清肌酐升高超过50%，或2天内血清肌酐升高超过0.3 mg/dl，或少尿≥6小时。根据严重程度，AKI被分为1~3期。

表1. 肾脏疾病和失调的功能和结构标准

图1. KDIGO提出AKD、CKD和AKI连续体的概念模型，描述三者之间的关系

美国疾病预防和控制中心（CDC）数据显示，2000年，美国住院患者中AKI患病人数不到100万，但2024年增长至接近400万，且其中40%被诊断患有糖尿病[3]。大量数据表明，糖尿病患者AKI发生风险增加。其中，一项基于28项研究11 845例患者的荟萃分析显示，糖尿病患者在经导管主动脉瓣置换术（TAVR）后发生AKI的风险增加28%[4]。

二、糖尿病增加AKl风险的原因以及AKl的长期影响

多种原因可解释为何AKI在糖尿病患者中更常见[5]，导致其风险增加的主要因素包括：①与肾功能正常患者相比，住院需透析患者的急性肾衰竭风险随肾功能下降而升高，4期CKD患者中校正OR高达40.07[6]；②糖尿病会增加心血管疾病（CVD）和心衰的风险，而这些疾病本身也会增加AKI风险；③急性高血糖并发症即糖尿病酮症酸中毒（DKA）或高血糖高渗状态（HHS）；④AKI本身可增加未来AKI发作风险；⑤糖尿病本身存在的高血糖；⑥有时用于治疗糖尿病或其并发症的药物，或用于研究糖尿病患者合并症的药物如放射造影剂（图2）。

图2. 糖尿病患者发生AKI的原因

图3描述了糖尿病应激下的肾脏微环境[7]。从中可见，肾组织微环境由受损的小管细胞、内皮细胞、免疫细胞、活化的成纤维细胞、足细胞、系膜细胞、其他细胞成分、细胞外基质和多种分泌因子组成。糖尿病患者发生AKI后，这些细胞和非细胞成分被高血糖和相应的失调蛋白或代谢物包围，使肾脏受损。

图3. 糖尿病应激下的肾脏微环境

Advani博士团队采用反向转化方法以确定糖尿病患者AKI风险增加的因素，将老年糖尿病高脂饮食（DM-HFD）小鼠和非糖尿病对照小鼠随机分至假手术组和双侧肾缺血再灌注损伤（IRI）组，24小时后进行表型分型[8]。结果发现，与非糖尿病IRI小鼠或假手术DM-HFD小鼠相比，DM-HFD IRI小鼠的血浆尿素氮和肌酐升高，肾小管损伤增加。

因此，糖尿病患者发生AKI的风险更高。AKI并非良性自限性疾病，而是会增加CKD、ESRD和死亡的风险。对82项研究超200万人的荟萃分析表明，AKI患者发生新发或进展性CKD、ESRD和死亡的风险分别是非AKI患者的2.67倍、4.81倍和1.8倍[9]。

促进AKI向CKD转化的细胞和分子机制包括：炎性细胞的募集和保留，小管上皮细胞释放促炎细胞因子和促纤维化生长因子，导致细胞外基质沉积，持续氧化应激，小管上皮细胞的细胞周期阻滞和应激诱导的过早衰老，持续小管上皮细胞去分化，管周毛细血管内皮细胞和小管上皮细胞之间的通信改变，周细胞转分化，微血管灌注受损（图4）[5]。

图4. AKI导致CKD的机制

最近临床数据表明，AKI后CKD主要原因是患者可能有潜在合并症[10]。这些数据来自慢性肾功能不全队列。结果显示，中位3.9年随访期间，433例参与者发生至少1次AKI，大多数（92%）为1期或2期。发生AKI后，eGFR平均下降2.3 ml/min/1.73m2。但针对合并症（包括糖尿病、心衰、收缩压、ACEI/ARB、蛋白尿和eGFR）进行校正后，eGFR下降总体可忽略不计（-0.38 ml/min/1.73m2）。

三、改善糖尿病患者AKl预后的策略

表2总结了可用于改善AKI结局的措施：①早期识别：很多司法管辖区已引入电子警报，如2014年英国国家卫生服务系统可识别因血清肌酐急性升高而入院患者，以便早期干预；②统一定义：2021 KDIGO共识大会更清楚定义了AKI[2]；③损伤标志物：急性疾病质量倡议达成共识[11]，建议诊断AKI时除使用功能标志物，还应增加损伤标志物。血清肌酐升高和少尿症的发生需要几小时，各种标志物可早期发现AKI，文中列出23个潜在标志物，如KIM-1、NGAL、TIMP2:IGFBP7等。④临床试验：有各种针对AKI的临床试验，但均未专门针对糖尿病患者，其中大多数关注如何避免AKI事件在可预测时间内发生，如心血管手术时。⑤临床前研究：一些临床前研究探讨了AKI潜在新策略，既关注对现有疗法的重新利用，也探索了新的生物学途径。

表2. 改善AKI结局的措施

临床医生应知道，自己能够为糖尿病患者做的最重要事情之一是减少AKI风险，提供病期咨询。表3来自采用德尔菲法试图确定的一份共识[12]，列出病期用药指导（SDMG）应该使用哪些药物，以降低AKI风险。

表3. SDMG应包括的用药指导

人们强烈认为，ACEI/ARB与AKI发生有关，特别是在急性疾病期间，故临床建议停用此类药物，以减少肾脏过度灌注和诱发AKI事件。一项来自英国临床实践研究数据链（CPRD）的研究涵盖570 445例参与者，其中303 761例使用了ACEI/ARB，平均随访4.1年。结果发现，与未使用ACEI/ARB者相比，使用ACEI患者发生AKI的风险升高12%[13]。

临床医生通常会告诉肾病患者暂停SGLT2i治疗，以降低酮症酸中毒风险，而不是为了降低AKI风险。事实上，多项临床试验和荟萃分析一致表明，在接受SGLT2i治疗个体中，AKI风险降低。比如，2022年发表在Lancet的一项大型安慰剂对照试验的协同荟萃分析表明，SGLT2i可使AKI风险降低23%，在糖尿病与非糖尿病患者中效果类似（图5）[14]。

图5. SGLT2i对不同糖尿病状态肾脏疾病结局的影响

在CKD患者中，AKI后ACEI/ARB的最佳应用尚不确定。尽管这些药物能够降低死亡率和其他不良结局风险，但人们担心其可能会延迟肾功能恢复或导致AKI复发。既往研究提供了关于AKI后这些药物治疗最佳时机的相互矛盾数据。一项纳入54 735例患有AKI的美国退伍军人研究表明，使用ACEI/ARB与较低死亡率（-26%）相关，这种相关性在AKI后早期使用ACEI/ARB时更明显[15]。

四、总结

Advani博士最后概括，AKI与其他不完全符合微血管范畴的并发症一样，是糖尿病的一种并发症。糖尿病患者发生AKI的风险显著增加。AKI可增加CKD、ESKD和早死的风险。在管理糖尿病患者时，临床医生可以做的最重要事情之一是提供良好、有效的病期管理建议，让患者发病时停药，并在康复后重新用药。更重要的是，不要无端担忧AKI风险，以至于阻止对那些明确获益患者使用已被证实有心肾脏保护作用的治疗。

参考文献

1. Mogensen CE, et al. Diabetes. 1983; 32 Suppl 2: 64-78.

2. Lameire NH, et al. Kidney Int. 2021; 100(3): 516-526.

3. Pavkov ME, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018; 67(10): 289-293.

4. Mina GS, et al. Clin Cardiol. 2017; 40(9): 726-731.

5. Advani A. Diabetes. 2020; 69(11): 2229-2237.

6. Hsu CY, et al. Kidney Int. 2008; 74(1): 101-107.

7. Gui Y, et al. FASEB J. 2023; 37(4): e22884.

8. Batchu SN, et al. Diabetes. 2023; 72(Suppl_1): 397-P.

9. See EJ, et al. Kidney Int. 2019; 95(1): 160-172.

10. Muiru AN, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(7): 961-968.

11. Ostermann M, et al. JAMA Netw Open. 2020; 3(10): e2019209.

12. Watson KE, et al. Am J Kidney Dis. 2023; 81(5): 564-574.

13. Mansfield KE, et al. BMJ Open. 2016; 6(12): e012690.

14. Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group, et al. Lancet. 2022; 400(10365): 1788-1801.

15. Murphy DP, et al. J Am Soc Nephrol. 2023; 34(10): 1721-1732.