编者按：糖尿病视网膜病变（DR）已成为四大主要致盲疾病之一。对于DR，我们可以预防吗？存在预防的窗口期吗？在2023年5月19~21日举办的第十九届“2023北大糖尿病论坛”会议上，北京市糖尿病研究所、首都医科大学附属北京同仁医院杨金奎教授以“糖尿病视网膜病变的预防有窗口期吗？”为题展开了精彩的报告，现整理其精粹如下，与广大同仁共勉！
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的主要眼部并发症，大约30%~40%的糖尿病患者会发生DR。据统计，全球范围内超过1亿人患有DR，而DR是导致失明和视力障碍的主要原因。幸运的是，大部分由DR引起的视力损失是可以预防的，过去几十年糖尿病和DR引起的视力损失率稳步下降。这也正说明了，糖尿病视网膜病变的预防是有窗口期的。内科窗口期针对的是无-轻中度非增殖性病变，其目的是预防威胁视力的重度及增殖性病变；眼科窗口期针对的是威胁视力的重度及增殖期，其目的是防盲（图1）！
依据糖尿病视网膜病变（DR）国际临床分类法，按照疾病严重程度，DR分为无明显视网膜病变、非增生性、增生性病变（表1）。
依据糖尿病黄斑水肿（DME）国际临床分类法，按照疾病严重程度，DME可以分为无明显的DME、有明显的DME（表2）。
过去几十年，我们在系统性风险因素控制和眼部疾病评估、筛查、成像及治疗方面取得了显著进展，改善了DR的视力结局。从治疗角度来看，内科窗口期治疗主要是严格血糖、血压控制。并且，光学相干断层扫描（OCT）等非侵入性成像技术的广泛应用，有助于及早发现视网膜神经血管单元（NVU）受损并进行早期干预。眼科窗口期治疗中，全视网膜激光光凝（PRP）有助于预防增殖性DR（PDR）引起的严重视力损失及失明，而模式扫描激光（PASCAL）的引入使该手术更快、更容易执行，同时提高了患者的舒适性。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（抗VEGF）治疗的引入彻底改善了糖尿病黄斑水肿（DME）治疗效果，并显著改善了DR并发症的视觉结局。多年来，随着更先进的设备和手术辅助技术的可用性提高，例如术前抗VEGF注射、牵引性视网膜脱离的处理以及玻璃体切除术，手术效果也得到了改善。
尽管DR领域取得了巨大进展，但仍有更多令人兴奋的发展前景。许多正在进行的研究和创新可能会进一步改变DR领域的临床实践和研究方向。
01.流行病学和疾病负担的变化
预计未来几十年，DR全球患病率和负担将显著增加，从2020年的1.03亿人增加到2030年的1.3亿人，再到2045年的1.61亿人。其主要原因包括糖尿病的全球流行增加、生活方式变化以及人口老龄化。DR疾病负担在短短10年内急剧增加了25%以上，加上与DR及其并发症相关的经济成本也相当巨大，这可能会进一步给已经捉襟见肘的医疗系统和资源带来压力。
根据流行病学预测，就绝对值而言，西太平洋地区以及中东和北非预计将是增长最高的地区，这些地区迫切需要医疗资源来进行糖尿病视网膜病变的筛查、诊断、随访和治疗。应针对这些地区所有糖尿病患者实施大规模系统性DR筛查计划，而不是机会性筛查。此外，传统的高收入地区如北美和欧洲DR患病率的增长率（10.8%~18.0%）相对较低，相比之下，西太平洋、南美和中美洲、亚洲、非洲、中东和北非DR患病率的增长率（20.6%~47.2%）要高得多，预计中低收入地区的增长率更高，特别是亚洲、非洲和西太平洋地区。因此，需要在这些地区投入更多的医疗资源，进行DR的筛查、诊断、随访和治疗。
02.糖尿病视网膜病变的非血管病变
视网膜可分为十层，90%的细胞是类神经元细胞。过去，人们主要关注DR的血管方面，与糖尿病视网膜病变相关的临床可见的视网膜病变，如微动脉瘤、出血和硬渗出物，主要是视网膜微血管损伤的结果。但近年来，随着更好的视网膜结构成像和功能评估的应用，已经发现了明显的视网膜神经功能障碍——“糖尿病视网膜神经退行性病变（DRN）”，DRN可能在早期阶段就存在，甚至出现在明显的血管病变之前。对于DRN的诊断和治疗，需要综合应用结构性和功能性视网膜成像技术，以更全面地评估患者的视网膜状况。
光学相干断层扫描OCT研究表明，糖尿病患者的视网膜内层明显变薄，包括视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层（GCL）。视网膜变薄是随着时间的推移而进行的，并且可能先于临床可见的糖尿病视网膜病变的发展。另外，对摘除眼球的组织学研究也证实了这些发现，显示DR患者的视网膜神经节细胞密度降低。糖尿病的功能评估显示对比敏感度降低、视野缺陷、电生理缺陷和瞳孔反应受损。最近，一种便携式手持式彩色瞳孔计被证明能够快速临床评估糖尿病视网膜神经功能。然而，这些发现需要在更大的群体中进行复制和验证。
03.新的成像技术和标志物
近年来，超广角眼底成像（UWF）和光学相干断层血管造影术（OCTA）等新的成像模式已经应用于研究和临床。UWF可以提供约110°至220°的视野范围，UWF成像平台采用非接触式技术，通常无需瞳孔扩张，其最重要的优点是可以评估视网膜周边区域，并且相对于标准彩色眼底摄影（CFP）来说，覆盖的视网膜表面积更大。标准CFP通常只能涵盖总视网膜表面积的约30%，超广角眼底成像系统允许评估大约80%的视网膜表面积！在糖尿病视网膜疾病中，使用超广角眼底成像评估视网膜周边区域具有重要的预后和管理意义。
OCTA是一种非侵入性、非接触式的成像系统，可以提供血管造影信息，而无需使用侵入性染料如荧光素。相较于基于染料的荧光素血管造影术，OCTA的优势之一是更好地显示毛细血管和微血管，并能对视网膜表面的浅层、中层和深层毛细血管进行深度分割，而这些区域在糖尿病和糖尿病视网膜病变中受到不同的影响。OCTA可以提供与视网膜微血管相关的定量指标，如可视化特征其中许多指标，如血管密度降低、分形维数减小、血管曲折度增加和中央凹无血管区面积增大等。目前，OCTA广泛应用和临床影响的其他障碍包括扫描质量和可重复性、不同商业OCTA设备的专有算法和定量指标之间的标准化和互换性。随着这些问题的解决，OCTA很可能成为糖尿病视网膜病变临床评估的强大、非侵入性的预后工具。
04.人工智能的应用
人工智能（AI）在DR领域的应用前景广阔。AI算法能够分析大量的视网膜图像和临床数据，实现自动筛查、诊断和预测。这有助于提高DR的早期诊断率和治疗效果，减轻医疗专业人员的工作负担，并在资源匮乏的地区发挥重要作用。眼科领域一直处于开发用于临床的人工智能算法方面的领先地位。早在2016年，自动诊断或检测糖尿病视网膜病变（DR）的算法就是其中之一的首批应用案例。在未来十年，人工智能（AI）和深度学习（DL）算法将在眼科医学的诊断、筛查、预测以及协助管理或治疗决策等方面发挥更加重要的作用。
05.新的药物和治疗策略
眼科治疗已取得很多新的进展，玻璃体内抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗是中心相关黄斑水肿（DME）的首选治疗方法，同时也是增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的有效治疗选择。抗VEGF治疗在DME中的注册试验观察结果表明，它可以显著改善非增殖性糖尿病视网膜病变患者的疾病严重程度，最近的前瞻性临床试验也证实了这一点。因此，玻璃体内注射阿法珠单抗已获得美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗非增殖性糖尿病视网膜病变、PDR和DME。然而，在目前的情况下，抗VEGF治疗似乎不太可能大规模地用于非增殖性糖尿病视网膜病变的常规治疗。
在未来十年，更有可能对糖尿病视网膜病变治疗带来重大影响的是针对新的病理生理机制的治疗方法，以及提高治疗效果持久性的治疗方法。例如，法瑞西单抗是一种双特异性单克特抗体，通过同时抑制血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素同源结构域（Tie）途径，提供双重抑制作用。内科治疗在强调严格的血糖、血压控制的同时，还可以关注垂体-甲状腺素轴、抗氧化治疗。
展望2030年，这些都值得期待！更先进的成像技术将提供更准确、详细的DR评估；人工智能和机器学习将在DR的早期筛查和诊断中发挥重要作用；个体化治疗策略——根据患者的特点和需求制定治疗计划将成为常态；新的药物和治疗方法将改善DR的管理，并提供更持久的效果；糖尿病视网膜病变临床分类法或将更新。期待，糖尿病患者都能迎来更明亮的未来！
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糖尿病视网膜病变的预防有窗口期
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的主要眼部并发症，大约30%~40%的糖尿病患者会发生DR。据统计，全球范围内超过1亿人患有DR，而DR是导致失明和视力障碍的主要原因。幸运的是，大部分由DR引起的视力损失是可以预防的，过去几十年糖尿病和DR引起的视力损失率稳步下降。这也正说明了，糖尿病视网膜病变的预防是有窗口期的。内科窗口期针对的是无-轻中度非增殖性病变，其目的是预防威胁视力的重度及增殖性病变；眼科窗口期针对的是威胁视力的重度及增殖期，其目的是防盲（图1）！
图1. 糖尿病视网膜病变预防的窗口期
依据糖尿病视网膜病变（DR）国际临床分类法，按照疾病严重程度，DR分为无明显视网膜病变、非增生性、增生性病变（表1）。
表1. 糖尿病视网膜病变（DRP）国际临床分类法
依据糖尿病黄斑水肿（DME）国际临床分类法，按照疾病严重程度，DME可以分为无明显的DME、有明显的DME（表2）。
表2. 糖尿病黄斑水肿（DME）国际临床分类法
过去几十年，我们在系统性风险因素控制和眼部疾病评估、筛查、成像及治疗方面取得了显著进展，改善了DR的视力结局。从治疗角度来看，内科窗口期治疗主要是严格血糖、血压控制。并且，光学相干断层扫描（OCT）等非侵入性成像技术的广泛应用，有助于及早发现视网膜神经血管单元（NVU）受损并进行早期干预。眼科窗口期治疗中，全视网膜激光光凝（PRP）有助于预防增殖性DR（PDR）引起的严重视力损失及失明，而模式扫描激光（PASCAL）的引入使该手术更快、更容易执行，同时提高了患者的舒适性。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（抗VEGF）治疗的引入彻底改善了糖尿病黄斑水肿（DME）治疗效果，并显著改善了DR并发症的视觉结局。多年来，随着更先进的设备和手术辅助技术的可用性提高，例如术前抗VEGF注射、牵引性视网膜脱离的处理以及玻璃体切除术，手术效果也得到了改善。
糖尿病视网膜病变：展望2030年
01.流行病学和疾病负担的变化
预计未来几十年，DR全球患病率和负担将显著增加，从2020年的1.03亿人增加到2030年的1.3亿人，再到2045年的1.61亿人。其主要原因包括糖尿病的全球流行增加、生活方式变化以及人口老龄化。DR疾病负担在短短10年内急剧增加了25%以上，加上与DR及其并发症相关的经济成本也相当巨大，这可能会进一步给已经捉襟见肘的医疗系统和资源带来压力。
根据流行病学预测，就绝对值而言，西太平洋地区以及中东和北非预计将是增长最高的地区，这些地区迫切需要医疗资源来进行糖尿病视网膜病变的筛查、诊断、随访和治疗。应针对这些地区所有糖尿病患者实施大规模系统性DR筛查计划，而不是机会性筛查。此外，传统的高收入地区如北美和欧洲DR患病率的增长率（10.8%~18.0%）相对较低，相比之下，西太平洋、南美和中美洲、亚洲、非洲、中东和北非DR患病率的增长率（20.6%~47.2%）要高得多，预计中低收入地区的增长率更高，特别是亚洲、非洲和西太平洋地区。因此，需要在这些地区投入更多的医疗资源，进行DR的筛查、诊断、随访和治疗。
02.糖尿病视网膜病变的非血管病变
视网膜可分为十层，90%的细胞是类神经元细胞。过去，人们主要关注DR的血管方面，与糖尿病视网膜病变相关的临床可见的视网膜病变，如微动脉瘤、出血和硬渗出物，主要是视网膜微血管损伤的结果。但近年来，随着更好的视网膜结构成像和功能评估的应用，已经发现了明显的视网膜神经功能障碍——“糖尿病视网膜神经退行性病变（DRN）”，DRN可能在早期阶段就存在，甚至出现在明显的血管病变之前。对于DRN的诊断和治疗，需要综合应用结构性和功能性视网膜成像技术，以更全面地评估患者的视网膜状况。
光学相干断层扫描OCT研究表明，糖尿病患者的视网膜内层明显变薄，包括视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层（GCL）。视网膜变薄是随着时间的推移而进行的，并且可能先于临床可见的糖尿病视网膜病变的发展。另外，对摘除眼球的组织学研究也证实了这些发现，显示DR患者的视网膜神经节细胞密度降低。糖尿病的功能评估显示对比敏感度降低、视野缺陷、电生理缺陷和瞳孔反应受损。最近，一种便携式手持式彩色瞳孔计被证明能够快速临床评估糖尿病视网膜神经功能。然而，这些发现需要在更大的群体中进行复制和验证。
03.新的成像技术和标志物
近年来，超广角眼底成像（UWF）和光学相干断层血管造影术（OCTA）等新的成像模式已经应用于研究和临床。UWF可以提供约110°至220°的视野范围，UWF成像平台采用非接触式技术，通常无需瞳孔扩张，其最重要的优点是可以评估视网膜周边区域，并且相对于标准彩色眼底摄影（CFP）来说，覆盖的视网膜表面积更大。标准CFP通常只能涵盖总视网膜表面积的约30%，超广角眼底成像系统允许评估大约80%的视网膜表面积！在糖尿病视网膜疾病中，使用超广角眼底成像评估视网膜周边区域具有重要的预后和管理意义。
OCTA是一种非侵入性、非接触式的成像系统，可以提供血管造影信息，而无需使用侵入性染料如荧光素。相较于基于染料的荧光素血管造影术，OCTA的优势之一是更好地显示毛细血管和微血管，并能对视网膜表面的浅层、中层和深层毛细血管进行深度分割，而这些区域在糖尿病和糖尿病视网膜病变中受到不同的影响。OCTA可以提供与视网膜微血管相关的定量指标，如可视化特征其中许多指标，如血管密度降低、分形维数减小、血管曲折度增加和中央凹无血管区面积增大等。目前，OCTA广泛应用和临床影响的其他障碍包括扫描质量和可重复性、不同商业OCTA设备的专有算法和定量指标之间的标准化和互换性。随着这些问题的解决，OCTA很可能成为糖尿病视网膜病变临床评估的强大、非侵入性的预后工具。
04.人工智能的应用
人工智能（AI）在DR领域的应用前景广阔。AI算法能够分析大量的视网膜图像和临床数据，实现自动筛查、诊断和预测。这有助于提高DR的早期诊断率和治疗效果，减轻医疗专业人员的工作负担，并在资源匮乏的地区发挥重要作用。眼科领域一直处于开发用于临床的人工智能算法方面的领先地位。早在2016年，自动诊断或检测糖尿病视网膜病变（DR）的算法就是其中之一的首批应用案例。在未来十年，人工智能（AI）和深度学习（DL）算法将在眼科医学的诊断、筛查、预测以及协助管理或治疗决策等方面发挥更加重要的作用。
05.新的药物和治疗策略
眼科治疗已取得很多新的进展，玻璃体内抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗是中心相关黄斑水肿（DME）的首选治疗方法，同时也是增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）的有效治疗选择。抗VEGF治疗在DME中的注册试验观察结果表明，它可以显著改善非增殖性糖尿病视网膜病变患者的疾病严重程度，最近的前瞻性临床试验也证实了这一点。因此，玻璃体内注射阿法珠单抗已获得美国食品药品监督管理局的批准，用于治疗非增殖性糖尿病视网膜病变、PDR和DME。然而，在目前的情况下，抗VEGF治疗似乎不太可能大规模地用于非增殖性糖尿病视网膜病变的常规治疗。
在未来十年，更有可能对糖尿病视网膜病变治疗带来重大影响的是针对新的病理生理机制的治疗方法，以及提高治疗效果持久性的治疗方法。例如，法瑞西单抗是一种双特异性单克特抗体，通过同时抑制血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素同源结构域（Tie）途径，提供双重抑制作用。内科治疗在强调严格的血糖、血压控制的同时，还可以关注垂体-甲状腺素轴、抗氧化治疗。
结 语
展望2030年，这些都值得期待！更先进的成像技术将提供更准确、详细的DR评估；人工智能和机器学习将在DR的早期筛查和诊断中发挥重要作用；个体化治疗策略——根据患者的特点和需求制定治疗计划将成为常态；新的药物和治疗方法将改善DR的管理，并提供更持久的效果；糖尿病视网膜病变临床分类法或将更新。期待，糖尿病患者都能迎来更明亮的未来！
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