在2型糖尿病（T2DM）血糖管理中，联合不同作用机制的药物治疗是重要策略。2025年美国糖尿病协会（ADA）指南指出，T2DM是一种进展性疾病，联合治疗有助于更快实现血糖目标和更持久的血糖控制。既往研究和临床实践均已证明，基础胰岛素和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联合治疗能覆盖T2DM多重发病机制，在达到强效控糖的同时具有额外获益。IcoSema是全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，由基础胰岛素周制剂依柯胰岛素和GLP-1RA周制剂司美格鲁肽组成，每周只需注射一次，为优化T2DM管理提供新选择。
一、优化联合治疗：增效减副+简化给药，基础胰岛素/GLP-1RA周制剂提供优化方案
纪立农教授：联合降糖是T2DM的重要治疗策略，不同机制药物联合能够同时覆盖T2DM多重病理生理机制，协同降糖，提高疗效。其中，基础胰岛素和GLP-1RA是一种很好的组合，两者机制互补，不仅可增强降糖效果，还能减少单独使用胰岛素所带来的体重增加、低血糖等不良反应[1-3]。基于两者联合的循证获益，目前指南建议，条件许可情况下，对于需要胰岛素治疗的T2DM患者，基础胰岛素/GLP-1RA联合制剂可以作为起始治疗方案[3]。
随着基础胰岛素与GLP-1RA进入周制剂时代，每周注射一次能减轻患者负担，研发周制剂的联合制剂也应运而生。其中，依柯胰岛素是首个基础胰岛素周制剂，司美格鲁肽则为GLP-1RA周制剂的代表药物，兼具强效降糖、减重、调脂、降压等作用，并有明确心肾获益。为进一步简化治疗，基于这两种药物的创新联合周制剂成为重要研发方向。IcoSema应运而生，为联合治疗提供新选择。
二、IcoSema研发概况：COMBINE系列研究证实，IcoSema降糖强效、具有多重获益
1.IcoSema的配比以及起始和滴定方法
纪立农教授：IcoSema是全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，由依柯胰岛素与司美格鲁肽组成。1剂量单位IcoSema包含1 U依柯胰岛素和0.0029 mg司美格鲁肽，每周最大剂量为350剂量单位（即350 U依柯胰岛素和1 mg司美格鲁肽）（图1）。在3a期临床研究中，IcoSema以每周40剂量单位起始，剂量调整简单，根据空腹血糖水平，每周调整10剂量单位（图2）[4-6]。
2.IcoSema为T2DM患者带来多重临床获益，兼顾有效性、安全性且简便性
纪立农教授：IcoSema的3a期临床试验COMBINE 1~3研究评估了IcoSema在既往不同治疗背景T2DM患者中的疗效与安全性，目前均已完成且正式发表[4-6]。其中，COMBINE 1和2研究分别评估IcoSema相较于基础胰岛素周制剂、GLP-1RA周制剂的疗效和安全性，COMBINE 3研究评估IcoSema相较于基础-餐时胰岛素方案的疗效和安全性。
COMBINE 1~3研究证实，IcoSema可为T2DM患者带来多重临床获益（图3）[4-6]。①强效降糖：IcoSema降低HbA1c优于其单组分，与基础-餐时胰岛素方案相比降糖疗效相当。②体重获益：与基础胰岛素周制剂和基础-餐时胰岛素方案相比，IcoSema具有显著体重获益。③低血糖风险更低：与基础胰岛素周制剂和基础-餐时胰岛素方案相比，IcoSema组有临床意义或严重低血糖的发生率显著更低。④基础胰岛素剂量更低：与基础胰岛素周制剂相比，IcoSema组基础胰岛素剂量显著减少近一半。⑤减少注射负担：IcoSema每周注射一次，每年注射52次，相较于基础-餐时胰岛素方案每年注射1460次（按每日注射4次计算），可显著简化治疗方案。
三、ADA 2025最新证据：聚焦肾功能亚组和CGM相关数据，IcoSema再获有力支持
1.IcoSema降糖疗效和安全性不受基线肾功能影响
纪立农教授：临床实践中，T2DM患者常伴有慢性肾脏病，这是否会影响IcoSema的降糖疗效和低血糖风险？为此，我们开展了一项事后分析，将COMBINE 1~3研究患者按基线肾功能分为eGFR≥90、60~90、30~60 ml/min/1.73m2三个亚组，以评估IcoSema相较对照药物在不同肾功能T2DM患者中的疗效和安全性是否一致[7]。
结果表明，在各肾功能亚组间，IcoSema与对照药物相比，在HbA1c降幅（图4）、有临床意义或严重低血糖事件发生率、HbA1c<7%且无体重增加及无临床意义或严重低血糖事件的复合终点发生率方面均基本一致。
2.CGM相关结果力证，IcoSema降糖有效平稳且安全，助力提高TIR及复合达标率
Concetta Irace教授：CGM临床常用指标包括葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）、血糖变异系数（CV）等，已成为评估血糖控制的重要指标。IcoSema在COMBINE 1和3研究（48~52周）中，采用盲法CGM来评估其降糖有效性和安全性。
既往公布的结果显示，在COMBINE 1研究中，IcoSema治疗组患者TIR3.9~10.0mmol/L高达75.9%，显著优于基础胰岛素周制剂组[4]。在COMBINE 3研究中，IcoSema组TBR<3.0 mmol/L相较于基础-餐时胰岛素治疗组显著更低[6]。为进一步深入分析CGM相关数据，我们开展了一项事后分析，更全面地展示了IcoSema相较对照药物在CGM相关指标上的差异性[8]。
结果显示，相较胰岛素周制剂和基础-餐时胰岛素方案，IcoSema组受试者达到CGM三重复合终点（即TIR>70%、TAR<25%且TBR<4%）的比例显著更高（图5）。IcoSema组与对照组血糖变异系数均达到目标（CV%<36%）（COMBINE 1：IcoSema组27.15%，胰岛素周制剂组31.96%；COMBINE 3：IcoSema组27.18%，基础-餐时胰岛素治疗组31.25%）。这些结果表明，IcoSema可帮助T2DM患者在不增加低血糖风险的情况下获得更好且平稳的血糖控制。
在本次ADA会议报道的COMBINE 1和3研究的另一项事后分析中，探索了IcoSema对餐后血糖的影响[9]。该事后分析通过基于模型估算的膳食摄入量算法（GRID算法）来确定餐后血糖升高情况，得到基于CGM衍生模型的餐后血糖结果，进一步完善了IcoSema在控制血糖方面的证据。
结果显示，相较胰岛素周制剂，IcoSema能显著改善餐后血糖，表现为餐后血糖峰值增幅和餐后90分钟血糖增幅显著更低，且恢复至正常血糖的时间更短；相较基础-餐时胰岛素，IcoSema改善餐后血糖的效果相似（图6）。
四、结语：IcoSema开启联合治疗新时代，临床前景广阔
T2DM联合治疗是重要策略，但仍存在未满足需求，临床亟需更高效、简便的创新联合疗法。IcoSema实现基础胰岛素与GLP-1RA周制剂联合治疗，覆盖T2DM多重病理机制，每周仅需注射一次，进一步简化治疗方案，集高效、安全、简便于一身，有助于改善糖尿病管理，临床前景广阔。COMBINE 1~3研究及其事后分析为IcoSema的有效性和安全性提供了有力的循证医学证据，新数据支持其适用于不同肾功能T2DM患者，CGM相关分析进一步证实其可强效平稳控糖、减少餐后血糖波动，对临床实践具有重要指导意义。
参考文献
1. ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl. 1): S1-S321.
2. Davies MJ, et al. Diabetologia. 2022; 65(12): 1925-1966.
3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
4. Mathieu C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 568-579. COMBINE 1
5. Lingvay I, et al.Diabetologia. 2025; 68(4): 739-751. COMBINE 2
6. Billings LK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 556-567. COMBINE 3
7. Linong Ji, et al. Poster 804. American Diabetes Association 85th Scientific Sessions, June 20-23, 2025, Chicago, IL, USA.
8. Concetta Irace, et al. Poster 830. American Diabetes Association 85th Scientific Sessions, June 20-23, 2025, Chicago, IL, USA.
9. Christophe De Block, et al. Poster 815. American Diabetes Association 85th Scientific Sessions, June 20-23, 2025, Chicago, IL, USA.
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目前，IcoSema 3a期研究COMBINE 1~3均已完成并正式发表。ADA 2025会议进一步公布了3项基于COMBINE 1~3研究的最新事后分析，包括根据不同基线肾功能进行亚组分析，通过持续葡萄糖监测（CGM）衍生模型评估餐后血糖以及更系统的CGM相关结果。针对于此，本刊对北京大学人民医院纪立农教授和意大利卡坦扎罗大希腊大学Concetta Irace教授进行专访，探讨T2DM优化联合策略，解读IcoSema研发进展。
一、优化联合治疗：增效减副+简化给药，基础胰岛素/GLP-1RA周制剂提供优化方案
纪立农教授：联合降糖是T2DM的重要治疗策略，不同机制药物联合能够同时覆盖T2DM多重病理生理机制，协同降糖，提高疗效。其中，基础胰岛素和GLP-1RA是一种很好的组合，两者机制互补，不仅可增强降糖效果，还能减少单独使用胰岛素所带来的体重增加、低血糖等不良反应[1-3]。基于两者联合的循证获益，目前指南建议，条件许可情况下，对于需要胰岛素治疗的T2DM患者，基础胰岛素/GLP-1RA联合制剂可以作为起始治疗方案[3]。
随着基础胰岛素与GLP-1RA进入周制剂时代，每周注射一次能减轻患者负担，研发周制剂的联合制剂也应运而生。其中，依柯胰岛素是首个基础胰岛素周制剂，司美格鲁肽则为GLP-1RA周制剂的代表药物，兼具强效降糖、减重、调脂、降压等作用，并有明确心肾获益。为进一步简化治疗，基于这两种药物的创新联合周制剂成为重要研发方向。IcoSema应运而生，为联合治疗提供新选择。
二、IcoSema研发概况：COMBINE系列研究证实，IcoSema降糖强效、具有多重获益
1.IcoSema的配比以及起始和滴定方法
纪立农教授：IcoSema是全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，由依柯胰岛素与司美格鲁肽组成。1剂量单位IcoSema包含1 U依柯胰岛素和0.0029 mg司美格鲁肽，每周最大剂量为350剂量单位（即350 U依柯胰岛素和1 mg司美格鲁肽）（图1）。在3a期临床研究中，IcoSema以每周40剂量单位起始，剂量调整简单，根据空腹血糖水平，每周调整10剂量单位（图2）[4-6]。
图1. IcoSema：依柯胰岛素与司美格鲁肽的联合制剂
图2. IcoSema的起始和滴定方法
2.IcoSema为T2DM患者带来多重临床获益，兼顾有效性、安全性且简便性
纪立农教授：IcoSema的3a期临床试验COMBINE 1~3研究评估了IcoSema在既往不同治疗背景T2DM患者中的疗效与安全性，目前均已完成且正式发表[4-6]。其中，COMBINE 1和2研究分别评估IcoSema相较于基础胰岛素周制剂、GLP-1RA周制剂的疗效和安全性，COMBINE 3研究评估IcoSema相较于基础-餐时胰岛素方案的疗效和安全性。
COMBINE 1~3研究证实，IcoSema可为T2DM患者带来多重临床获益（图3）[4-6]。①强效降糖：IcoSema降低HbA1c优于其单组分，与基础-餐时胰岛素方案相比降糖疗效相当。②体重获益：与基础胰岛素周制剂和基础-餐时胰岛素方案相比，IcoSema具有显著体重获益。③低血糖风险更低：与基础胰岛素周制剂和基础-餐时胰岛素方案相比，IcoSema组有临床意义或严重低血糖的发生率显著更低。④基础胰岛素剂量更低：与基础胰岛素周制剂相比，IcoSema组基础胰岛素剂量显著减少近一半。⑤减少注射负担：IcoSema每周注射一次，每年注射52次，相较于基础-餐时胰岛素方案每年注射1460次（按每日注射4次计算），可显著简化治疗方案。
图3. COMBINE 1~3研究主要结果汇总
三、ADA 2025最新证据：聚焦肾功能亚组和CGM相关数据，IcoSema再获有力支持
1.IcoSema降糖疗效和安全性不受基线肾功能影响
纪立农教授：临床实践中，T2DM患者常伴有慢性肾脏病，这是否会影响IcoSema的降糖疗效和低血糖风险？为此，我们开展了一项事后分析，将COMBINE 1~3研究患者按基线肾功能分为eGFR≥90、60~90、30~60 ml/min/1.73m2三个亚组，以评估IcoSema相较对照药物在不同肾功能T2DM患者中的疗效和安全性是否一致[7]。
结果表明，在各肾功能亚组间，IcoSema与对照药物相比，在HbA1c降幅（图4）、有临床意义或严重低血糖事件发生率、HbA1c<7%且无体重增加及无临床意义或严重低血糖事件的复合终点发生率方面均基本一致。
图4. COMBINE 1~3中按肾功能分层的HbA1c估计治疗差异
2.CGM相关结果力证，IcoSema降糖有效平稳且安全，助力提高TIR及复合达标率
Concetta Irace教授：CGM临床常用指标包括葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）、血糖变异系数（CV）等，已成为评估血糖控制的重要指标。IcoSema在COMBINE 1和3研究（48~52周）中，采用盲法CGM来评估其降糖有效性和安全性。
既往公布的结果显示，在COMBINE 1研究中，IcoSema治疗组患者TIR3.9~10.0mmol/L高达75.9%，显著优于基础胰岛素周制剂组[4]。在COMBINE 3研究中，IcoSema组TBR<3.0 mmol/L相较于基础-餐时胰岛素治疗组显著更低[6]。为进一步深入分析CGM相关数据，我们开展了一项事后分析，更全面地展示了IcoSema相较对照药物在CGM相关指标上的差异性[8]。
结果显示，相较胰岛素周制剂和基础-餐时胰岛素方案，IcoSema组受试者达到CGM三重复合终点（即TIR>70%、TAR<25%且TBR<4%）的比例显著更高（图5）。IcoSema组与对照组血糖变异系数均达到目标（CV%<36%）（COMBINE 1：IcoSema组27.15%，胰岛素周制剂组31.96%；COMBINE 3：IcoSema组27.18%，基础-餐时胰岛素治疗组31.25%）。这些结果表明，IcoSema可帮助T2DM患者在不增加低血糖风险的情况下获得更好且平稳的血糖控制。
图5. COMBINE 1和3中IcoSema组更多受试者达到CGM复合终点
在本次ADA会议报道的COMBINE 1和3研究的另一项事后分析中，探索了IcoSema对餐后血糖的影响[9]。该事后分析通过基于模型估算的膳食摄入量算法（GRID算法）来确定餐后血糖升高情况，得到基于CGM衍生模型的餐后血糖结果，进一步完善了IcoSema在控制血糖方面的证据。
结果显示，相较胰岛素周制剂，IcoSema能显著改善餐后血糖，表现为餐后血糖峰值增幅和餐后90分钟血糖增幅显著更低，且恢复至正常血糖的时间更短；相较基础-餐时胰岛素，IcoSema改善餐后血糖的效果相似（图6）。
图6. 使用GRID算法基于CGM数据得到的餐后血糖曲线图
（A）COMBINE 1研究；（B）COMBINE 3研究
四、结语：IcoSema开启联合治疗新时代，临床前景广阔
T2DM联合治疗是重要策略，但仍存在未满足需求，临床亟需更高效、简便的创新联合疗法。IcoSema实现基础胰岛素与GLP-1RA周制剂联合治疗，覆盖T2DM多重病理机制，每周仅需注射一次，进一步简化治疗方案，集高效、安全、简便于一身，有助于改善糖尿病管理，临床前景广阔。COMBINE 1~3研究及其事后分析为IcoSema的有效性和安全性提供了有力的循证医学证据，新数据支持其适用于不同肾功能T2DM患者，CGM相关分析进一步证实其可强效平稳控糖、减少餐后血糖波动，对临床实践具有重要指导意义。
参考文献
1. ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl. 1): S1-S321.
2. Davies MJ, et al. Diabetologia. 2022; 65(12): 1925-1966.
3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
4. Mathieu C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 568-579. COMBINE 1
5. Lingvay I, et al.Diabetologia. 2025; 68(4): 739-751. COMBINE 2
6. Billings LK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 556-567. COMBINE 3
7. Linong Ji, et al. Poster 804. American Diabetes Association 85th Scientific Sessions, June 20-23, 2025, Chicago, IL, USA.
8. Concetta Irace, et al. Poster 830. American Diabetes Association 85th Scientific Sessions, June 20-23, 2025, Chicago, IL, USA.
9. Christophe De Block, et al. Poster 815. American Diabetes Association 85th Scientific Sessions, June 20-23, 2025, Chicago, IL, USA.
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