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付晶教授：儿童间歇性外斜视的肉毒毒素治疗

2021-01-08 15:21:00
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付晶

首都医科大学附属北京同仁医院

儿童间歇性外斜视是儿童眼病中的常见疾病。多年以来，手术治疗疗效肯定，一直是首选方法，但手术的局限性也日渐显露。其中，主要包括较高复发率所致的二次手术，不但增加了患者的创伤，而且手术瘢痕提高了再次手术难度。因此，积极探索斜视治疗中安全有效的微创术式一直是国内外学者的研究热点之一。

A型肉毒毒素（botulinum toxin type A, BTA）是由肉毒梭状芽孢杆菌合成的神经毒素。其作用机制是阻断乙酰胆碱释放，阻碍神经肌肉的信号传递[1]，导致肌肉麻痹，持续时间通常为3个月。BTA治疗斜视的原理为通过化学去神经作用暂时性减弱强势肌肉的张力，使眼外肌麻痹，眼位过矫，这一过程中眼外肌力量重新调整平衡，潜在的双眼视觉功能逐渐恢复和重建[2]，使眼位在视力及双眼视觉发育最敏感的时期，能够得到适当的刺激，为日后获得正常的矫正眼位及双眼视觉打下基础，从而达到矫正眼位治疗斜视的目的。它不影响肌肉的解剖位置以及远期的生理功能，并具有可逆、可重复、操作简单和副作用少等优点。

BTA于1973年被Scott等[3]首先应用于斜视的治疗。目前，BTA在麻痹性斜视治疗中的应用已经得到认可，而关于BTA在儿童共同性斜视，尤其是间歇性外斜视治疗方面的研究为数不多，且疗效并不统一，成功率在29%~86%不等[4-6]，同时缺乏手术对照以及治疗前后立体视的比较。由于BTA不影响肌肉解剖位置以及远期生理特性，具有可重复、操作简单、副作用少等优点，若能作为斜视手术的补充治疗普及于广大斜视儿童，将会为这些患儿带来更多的选择。本研究旨在观察眼外肌BTA注射治疗儿童间歇性外斜视的临床疗效，与手术治疗相比较，以评价BTA注射的安全性和有效性。

资料与方法

一、一般资料

纳入2018年4月至2019年12月就诊于北京同仁医院斜视与小儿眼科18岁以下有手术指征的间歇性外斜视患儿作为研究对象。

二、纳入与排除标准

1.纳入标准：（1）具备手术指征的间歇性外斜视患者；（2）年龄＜18岁；（3）水平斜视度≤-15△且≥-50△；（4）患者及监护人自愿签署知情同意书。

2.排除标准：（1）合并其他眼部器质性疾病；（2）合并垂直斜视、A-V型斜视、垂直分离型斜视；（3）合并全身发育异常或神经系统疾病；（4）合并眼球震颤及弱视；（5）有眼部手术史；（6）患者及监护人拒绝签署知情同意书。

三、分组方法

所有具备手术指征的入组患儿，根据家长的选择意愿分为2组，注射组与手术组。注射组患儿采取BTA眼外肌注射治疗，手术组患儿采用斜视矫正术治疗。

四、药品选择

本研究中使用BTA由兰州生物制品研究所生产提供。所用BTA为白色疏松体，氯化钠溶液复溶后呈无色或淡黄色透明液体。每瓶BTA用4.0ml生理氯化钠溶液稀释，每条肌肉的注射液容量为0.1ml。

五、检查内容及观察记录指标

（一）检查内容

在治疗前、治疗后1周、治疗后1个月、治疗后3个月及治疗后6个月（重复注射的患儿以最后一次注射起计算）对患者进行眼科常规检查、眼位检查、斜视度测量、眼球运动检查、双眼视觉功能及近立体视检查，观察并发症的发生情况，并如实记录。

1. 眼位检查及斜视度测定：采用角膜映光法检查眼位及定性斜视；采用三棱镜交替遮盖试验，定量测量33cm及6m的斜视度，不能配合三棱镜交替遮盖试验者采用Krimsky法测量。

2. 眼球运动：根据眼球转动幅度，确定眼外肌肌力。眼球转动正常肌力为0，眼球向某方向完全不能转动肌力为-4，眼球向某方向转动极度亢进肌力为+4，按-4~+4分级进行记录。

3. 双眼视功能检查: 同视机（英国CLEMENT-CLARKE公司生产，2001型）检查双眼三级视功能，一级同时视，二级融合范围，三级远立体视；采用Random-dot stereograms立体视图册评价近立体视功能。

（二）观察记录指标

1. 主要有效性指标：治疗后6个月的眼位正位率。评价眼位治疗成功指标为治疗后的斜视度≥-10△且≤10△（取远近斜视度的平均值）。

2. 次要有效性指标：

（1）术前术后的斜视度大小（三棱镜度）

（2）双眼视觉功能：随访观察指标中双眼视觉三级视功能正常标准为，同视机I级功能（同时视）在-3至+3弧度之间，Ⅱ级功能（融合功能）有，III级功能（远立体视）有，近立体视≤60弧秒。

3. 安全性指标：并发症情况，如上睑下垂、复视、垂直斜视等。

六、注射方法和手术方法

1.注射组：双眼外直肌BTA注射。在肌电放大器引导下，将针样电极刺入眼外肌部位，当听到高水平音响信号时，说明到达神经肌肉接头处，进行注射。依据吴晓等[7]总结，首次注射剂量根据斜视度绝对值大小而不同。斜视度≥-20△的患儿，每条肌肉1.25IU；斜视度＜-20△且≥-50△，每条肌肉2.5IU。注射后1周、1个月、3个月和6个月复诊，任何时间检查发现出现残余性斜视且斜视度绝对值＞10△的患儿，可以进行重复注射治疗，最多进行三次注射。

2.手术组根据术前斜视度的测量，斜视度≥-20△，单眼外直肌减弱术；斜视度＜-20△且≥-50△之间患者，选择双眼外直肌减弱手术或单眼外直肌的减弱联合内直肌加强术。

七、统计分析方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据的处理和分析。注射和手术两组组间棱镜度数以及双眼视觉定量部分，用均数±标准差描述，采用独立样本t检验进行比较；注射与手术组组内治疗前后的棱镜度数及双眼视觉定量部分，用均数±标准差描述，采用配对样本t检验进行比较。双眼视觉定性部分、眼位正位率及并发症等指标的描述采用频数和率（%）表示，用卡方检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般资料的比较

共纳入159例患儿。注射组79例。其中，男性42例（53.2%），女性37例（46.8%），年龄3~15岁，平均年龄（7.42±2.90）岁。手术组80例。其中，男性40例（50.0%），女性40例（50.0%），年龄3~14岁，平均年龄（7.25±2.41）岁。两组患儿年龄（P=0.68）、性别分布（P=0.69），差异均无统计学意义。

二、麻醉方式的比较

注射组中39例（49.4%）选择局麻下注射，40例（50.6%）全麻下注射；而手术组78例（97.5%）选择全麻手术，仅2例（2.5%）选择局麻手术。两组麻醉方式比较P＜0.05，明显有统计学差异，注射组有更多患儿愿意选择局麻进行。（图1）

图1

三、眼位正位率的比较

本研究仅描述注射组一次注射后完成6个月随访的患儿数据，包括重复注射患儿第一次注射后的数据。对于已进行二次注射的患儿，由于二次注射后尚未完成随访，故本研究中的数据未以二次注射为起点，仍以第一次注射为起点至治疗后6个月。

治疗后6个月，BTA注射组中32例患儿眼位正位，正位率为51.9%；手术组中52例患儿眼位正位，正位率为65.0%。两组患儿之间正位率的差异无统计学意义（P=0.09）。

四、眼位及斜视度的比较

注射组患儿中，注射前斜视度为（-35.61±7.29）△，注射后6个月，斜视度为（-12.28±11.09）△。注射后斜视度明显低于注射前，注射前后患儿斜视度差异有统计学意义（P＜0.05）。手术组患儿中，治疗前斜视度为（-35.22±8.32）△，手术后6个月，斜视度为（-8.73±9.86）△。手术后斜视度明显低于手术前，手术前后患儿斜视度差异存在统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组患儿的斜视度比较，差异无统计学意义（P=0.75）；治疗后6个月，两组患儿斜视度差异有统计学意义（P=0.04），手术组低于注射组。

如图2所示，注射组中，注射后1周时，患儿眼位均呈现过矫状态。随着随访时间延长，眼位逐渐恢复。注射后3个月眼位表现最佳，注射后6个月，眼位开始出现复发和回退。手术组中，术后1周疗效最佳。随着随访时间延长，外斜视角度逐渐增大，即表现为眼位回退。

图2

五、双眼视觉功能的比较

两组患儿在治疗前后双眼视觉功能正常人数相比，仅治疗后具有同视机Ⅱ级功能（融合）的恢复人数差异具有统计学意义（P＜0.05），手术组优于注射组，其余差异均无统计学意义（表1）。

表1. 两组治疗前后双眼视觉功能的比较（例数，%）

两组中治疗前、治疗后6个月具有正常双眼视觉功能的数据如图3及图4所示。两组患儿治疗后6个月的双眼视觉功能与治疗前相比，都有所提高。

图3

图4

六、注射组患儿并发症情况

注射组所有患儿在注射后1周均有复视主诉，注射后1个月，症状消失。注射后1周，20例患儿表现出轻度上睑下垂，但均未遮挡瞳孔，也未造成代偿头位。注射后1个月时，仅余3例仍有上睑下垂，注射后3个月复查时，上睑下垂均已消失。1例患儿在注射时出现结膜下出血，注射后1个月复查时症状消失。

七、注射组患儿重复注射情况

注射组14例患儿进行了二次注射，尚未出现三次注射。其中，11例于注射后6个月出现斜视复发（斜视度绝对值＞10△），3例于注射后3个月出现斜视复发（表2），复发后即进行了二次注射。

表2. 注射组患儿重复注射情况

综上所述，BTA注射作为治疗儿童间歇性外斜视的新方法，安全性可靠，与传统手术相比，对于中低度数（-15△~-50△）的患儿在治疗后6个月具有与手术相当的眼位治疗正位率，同时患儿的双眼视觉功能也有所恢复和提高，但同视机Ⅱ级功能（融合）的恢复不如手术。同时BTA在麻醉方式的选择较手术也具有一定优势。可以推测BTA注射治疗儿童间歇性外斜视具有良好的长期效果。

参考文献

[1] Dutton JJ, Fowler AM. Botulinum toxin in ophthalmology. Surv Ophthalmol, 2007, 52(1): 13-31.

[2] Kowal L, Wong E, Yahalom C. Botulinum toxin in the treatment of strabismus. A review of its use and effects. Disabil Rehabil, 2007, 29(23): 1823-1831.

[3] Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery [J]. Ophthalmology, 1980, 87(10): 1044-1049.

[4] Spencer RF, Tucker MG, Choi RY, McNeer KW. Botulinum Toxin Management of Childhood Intermittent Exotropia. Ophthalmology. 1997;104:1762-7. doi:10.1016/s0161-6420(97)30029-3.

[5] Li Y, Wu X. Observation of botulinum toxin A management in childhood with intermittent exotropia. Chin J Ophthalmol. 2008;44:967-71. doi:10.3321/j.issn:0412-4081.2008.11.003.

[6] Etezad Razavi M, Sharifi M, Armanfar F. Efficacy of botulinum toxin in the treatment of intermittent exotropia. Strabismus. 2014;22:176-81. doi:10.3109/09273972.2014.962750.

[7] 李苑, 吴晓. A型肉毒毒素治疗儿童共同性斜视. 国际眼科纵览, 2007, 31(6): 407-410.

专家简介

付晶

眼科学博士，公共卫生事业管理学硕士，美国约翰霍普金斯大学博士后，美国哈佛大学访问学者，主任医师，副教授，硕士研究生导师。现担任北京同仁医院斜视与小儿眼科主任。中华医学会眼科分会青年委员/神经眼科学组委员；中国医师协会眼科医师分会儿童眼健康专业委员会副主任委员；中国医疗保健国际交流促进会视觉健康分会委员；中华预防医学会儿童保健分会视觉保健学组委员；中国医药教育协会眼科专业委员会常务委员；北京医师协会眼科专科医师分会眼视光专业委员会副主任委员；北京医师协会眼科专科医师分会小儿眼科分会副主任委员；北京眼视光学会副理事长等。《中国斜视与小儿眼科杂志》副主编，《眼科》编委，《中华眼科医学杂志》编委。

毕业于北京大学医学部，从事眼科临床工作20余年,擅长斜弱视、屈光不正等儿童眼病及视光方面功能性眼病、神经眼科传出疾病的诊治。为北京市卫生系统高层次技术人才的学科骨干。北京市医管局知名专家团队-斜弱视、视光及儿童眼病团队的领衔专家。近年来以第一作者或通讯作者发表医学论著等60余篇，其中11篇为SCI收录。主持国家级、省部级等十余项科研项目。曾在美国哈佛大学波士顿儿童医院/麻省眼耳医院作为访问学者，在约翰霍普金斯大学Wilmer眼科中心作为博士后进行工作学习。