国际糖尿病

先发制“肾”：非奈利酮在2型糖尿病CKD早期干预的探索与启示

2025-01-14 17:56:37
作者：国际糖尿病
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编者按：糖尿病及其相关并发症已成为全球公共卫生面临的重大挑战之一。其中，糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病常见的微血管并发症，严重影响患者的生活质量和预后。早期诊断和合理治疗对于延缓疾病进展、保护肾功能至关重要。近年来，随着新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮的出现及其循证医学证据的不断积累，2型糖尿病（T2DM）相关DKD的治疗决策也在不断更新升级。那么，临床实践中，面对肾功能正常但已出现白蛋白尿的患者，如何为其制定早期有效的治疗方案呢？本期，常州市第一人民医院（苏州大学附属第三医院）内分泌代谢科蒋晓红主任分享了其使用非奈利酮早期干预T2DM相关DKD患者的临床案例，并邀请常州市第一人民医院（苏州大学附属第三医院）华飞教授予以精彩点评，以期为临床医生提供帮助和启发。

病例作者

蒋晓红主任

点评专家

华飞教授

患者基本信息

患者男性，42岁，主因“口干、多饮、多尿5年余，尿泡沫增多1月余”就诊。

现病史

患者5年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿症状，在外院确诊为糖尿病，一直使用降糖药治疗，但血糖控制情况不详。近期服用“二甲双胍0.5 g tid+达格列净10 mg qd+利拉鲁肽1.2 mg 皮下注射qd”控制血糖。1个月前发现尿泡沫明显增多，无其他明显不适。

既往史

高血压病史8年，目前使用“厄贝沙坦300 mg qd+苯磺酸氨氯地平5 mg qd早”控制血压，血压控制平稳。

体格检查

血压145/92 mmHg，身高180 cm，体重95 kg，体重指数（BMI）29.32 kg/m2。心肺腹查体无明显异常，无双下肢水肿，双侧足背动脉搏动可。

实验室检查

实验室检查结果如图1所示。

图1. 实验室检查结果

初步诊断

主要诊断：

2型糖尿病

次要诊断：

糖尿病肾病（G1A2期）高血压高尿酸血症高脂血症

临床诊疗思路及治疗方案调整

病例特点梳理

患者中年男性，体型肥胖（BMI 29.32 kg/m2），糖尿病病史5年，已联合使用具有心肾保护的降糖药物SGLT-2i和GLP-1RA。

近期出现尿泡沫增多，实验室检查尿蛋白升高，虽然估算肾小球滤过率（eGFR）处于正常高值范围，但提示肾脏功能已出现早期受损。

合并高血压、高尿酸血症等慢性疾病。

患者诉求：减少蛋白尿，控制血糖、血压。

根据患者病例特点及治疗需求调整治疗方案

首诊方案

降糖：HbA1c 7.3%，前期整体血糖控制平稳，给予二甲双胍、达格列净和司美格鲁肽控制血糖，并加强血糖监测。

降压：继续使用厄贝沙坦和苯磺酸氨氯地平联合降压，确保血压稳定控制在目标范围内（一般建议糖尿病患者血压控制在130/80 mmHg以下）。

降脂：加用阿托伐他汀片20 mg qn降脂治疗，以降低心血管疾病风险，定期复查血脂。

保肾：鉴于患者已出现蛋白尿，在充分评估患者血钾（4.27 mmol/L）和eGFR（134.85 ml/min/1.73m2）后，给予非奈利酮10 mg qd起始治疗。

3个月后随访

患者诉尿泡沫有所减少，无其他明显不适。

实验室检查：尿微量白蛋白肌酐比值（UACR）降至87.45 mg/g，24h尿蛋白定量0.385 g/24h；eGFR 126.91 ml/min/1.73m2，血压130/85 mmHg，血钾4.59 mmol/L（在安全范围内）。

治疗方案调整：鉴于非奈利酮初始治疗有效，且患者耐受良好，将非奈利酮剂量增加至20 mg qd，以进一步降低蛋白尿、保护心肾。余治疗方案不变。

6个月后随访

尿泡沫明显减少，身体状况良好。

实验室检查：UACR进一步降至59.07 mg/g，24h尿蛋白定量0.256 g/24h；eGFR 123.1 ml/min/1.73m2，血压、血钾平稳。

治疗方案：继续维持非奈利酮20 mg qd治疗，余治疗同前，并密切监测相关指标。

12个月后随访

身体状况持续稳定，未出现新的不适症状。

实验室检查：UACR降至28.49 mg/g，蛋白尿情况得到极大改善，已达到临床转阴；eGFR稳定在121.4 ml/min/1.73m2左右，血压135/74 mmHg，血钾4.46 mmol/L，均保持在安全范围。

治疗方案：治疗同前，继续非奈利酮20 mg qd，并根据患者情况适时调整随访频率和监测指标。

图2. 随访检查结果

专家点评

多机制综合管理DKD的重要性

尽管患者已经使用了指南推荐的心肾保护降糖药物SGLT-2i和GLP-1RA，但糖尿病肾病仍有进展，这强调了在DKD管理中采用多机制综合管理策略的必要性。盐皮质激素受体（MR）过度活化是肾病进展和心血管风险增加的关键因素，而传统治疗手段如肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）无法充分阻断MR过度活化。非奈利酮作为全球首个用于治疗T2DM相关肾病的新型MRA，具有创新非甾体高选择性结构，能够全面阻断MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用。一项共计纳入34 412例糖尿病伴UACR≥30 mg/g患者的Meta分析结果显示，MRA与SGLT-2i联合使用可进一步降低糖尿病合并CKD患者的UACR水平[1]。SGLT-2i和GLP-1RA的联合使用已被证明可以降低MACE风险和严重肾脏事件风险，但在这些药物充分使用情况下，还需考虑其他治疗手段，如非奈利酮的使用，以实现更全面的心肾保护。

早期积极管理的重要性

该患者微量白蛋白尿期即尽早启用了非奈利酮，且尽快提升剂量至20 mg并长期维持（使用已满1年），获得了UACR临床转阴的良好疗效。相较于eGFR，UACR对肾脏病变的反应更为敏感，其升高往往早于eGFR下降；当UACR升高至30 mg/g以上，即进展至微量白蛋白尿阶段时，即使eGFR仍未明显降低，其心肾不良预后风险已显著提升，应早期积极管理，最大程度延缓DKD疾病进展[2]。此外，对于DKD患者，其蛋白尿管理目标为UACR尽可能转阴（<30 mg/g）[2]。结合多机制综合管理对于延缓DKD进展的重要性，我国共识也推荐对于UACR≥30 mg/g的糖尿病合并CKD患者，应尽早使用非奈利酮，以降低远期不良事件进展风险[3]。在疾病早期（G1A2）启用非奈利酮，未出现血钾升高和早期eGFR显著下降，提示早期应用安全性良好。

非奈利酮足剂量长期维持，降低心肾不良预后风险

患者使用非奈利酮足剂量20 mg维持1年，获得了UACR临床转阴的良好疗效。非奈利酮降低蛋白尿的作用与剂量和时间存在相关性，在Ⅱ期研究中20 mg标准剂量UACR改善疗效最佳，且在广泛剂量范围内未显著增加高血钾症风险[4]。Ⅲ期FIDELIO-DKD研究[5]中，非奈利酮的平均剂量为15.1 mg，治疗4个月后，UACR自基线降低34.7%，且UACR降低疗效在研究期间持续维持，中位随访2.6年后，非奈利酮可显著降低主要肾脏复合终点风险达18%，降低主要心血管复合终点风险达14%。因此，为实现患者肾心获益最大化，对于血钾正常的患者，推荐使用非奈利酮20 mg标准剂量进行长期治疗[3]。

专家简介

华飞教授

医学博士，主任医师，教授，苏州大学、南京医科大学、扬州大学博士生导师。苏州大学附属第三医院（常州市第一人民医院）党委书记，苏州大学苏州医学院第三临床医学院院长，常州市科协副主席（兼），江苏省科协科技智库专家，江苏省第十四届人大代表。
中国卫生信息与健康医疗大数据学会糖尿病专委会常委、中国初级卫生保健基金会骨质疏松和骨关节病公益基金会管委会副主任委员、中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会委员、江苏省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会候任主任委员、江苏省医学会内分泌学分会副主任委员、江苏省医师协会内分泌代谢科医师分会副会长、江苏省医师协会营养医师专委会候任主任委员。
主持及参与国家级、省市级科研项目10余项，以第一作者或通讯作者发表论文70余篇，其中SCI收录论文42篇。

蒋晓红主任

常州市第一人民医院（苏州大学附属第三医院）内分泌代谢科主任医师
医学硕士，硕士生导师
中国老年学和老年医学学会糖尿病分会委员
江苏省医学会糖尿病学分会委员，糖尿病足病组委员
江苏省中西医结合学会内分泌专业委员会委员
江苏省预防医学会肥胖预防与控制专业委员会委员
江苏省预防医学会糖尿病预防与控制专委会常委
常州市医学会内分泌专业委员会副主任委员，糖尿病足病学组组长
从事内分泌与代谢性疾病的临床工作30年，擅长糖尿病及其并发症、甲状腺疾病、垂体、肾上腺疾病等的诊治

参考文献

1. Morita R, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25(5): 1271-1279.2. 中华医学会内分泌学分会, 中国内分泌代谢病专科联盟. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(6): 455-461.3.《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(10): 907-916.4. Bakris GL, et al. JAMA. 2015; 314(9): 884-894.5. Filippatos G, et al. Circulation. 2021; 143(6): 540-552.