编者按：骨质疏松症的发生通常被认为主要与年龄和性别相关，即绝经后骨质疏松症（1型）和老年性骨质疏松症（2型），而事实上，骨质疏松症与肥胖、2型糖尿病（T2DM）之间也有着密切的联系。肥胖、T2DM时机体代谢紊乱会加速对骨稳态有害的病理改变，从而导致骨质疏松症发病。鉴于肥胖、T2DM和骨质疏松症患病率逐年上升，对人类健康造成极大的威胁（尤其是老年人），也增加了社会经济负担，本文分享一篇综述，旨在探讨肥胖、T2DM与骨质疏松症之间的相互作用，描述导致骨质量受损的生物活性分子、有效药物治疗以及骨损伤诊断方面的缺陷等，以期加深大家对肥胖、T2DM会导致骨质疏松，骨折风险增加的认识。
内脏脂肪、肌肉脂肪含量增加破坏骨质
脂肪组织与骨骼健康之间的关系大致可以分为脂肪的分布、肌肉脂肪含量和肥胖对骨骼微观结构的影响三个方面。首先，脂肪组织由分布在生物体中的脂肪细胞组成，包括皮下脂肪、内脏脂肪、肌肉内脂肪和骨髓脂肪组织，其中，脂肪分布在皮下被认为是对骨骼健康有益的。而随着年龄增长，脂肪组织发生再分配，皮下脂肪减少，内脏脂肪增加，导致胰岛素抵抗，诱发各种炎症等病理过程。目前，很多研究表明，内脏脂肪增加可能导致骨结构减损，与骨脆性和骨折风险增加有关。
其次，肥胖患者肌肉内脂肪含量升高，肌肉功能和力量受损，被称为“肌肉减少型肥胖”，这类肥胖会导致跌倒、跌倒损伤和骨折风险增加，有研究显示，肌肉内脂肪可作为老年人跌倒和随后骨折的独立预测因子。
对骨髓内微观结构的影响方面，肥胖和T2DM会导致骨髓脂肪组织体积增加，改变骨髓微环境，导致骨稳态破坏，使脆性骨折风险升高。此外，肥胖和T2DM患者骨微环境中衰老细胞的积累和氧化应激水平的升高可能导致骨髓基质细胞功能障碍。
多种生物活性分子作用于肥胖和T2DM患者骨质受损过程
脂肪组织被认为是一种内分泌器官，在能量平衡中起决定性作用。脂肪组织与骨骼之间存在多种分子信号途径，如激素（瘦素、脂联素、抵抗素）、促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白介素- 6和C反应蛋白）和维生素D等。此外，骨组织也会影响代谢参数，比如通过骨源性因素（如骨钙素和骨桥蛋白）调控体重。瘦素在肥胖个体中含量升高，它对骨骼有双重影响，它作用于下丘脑，激活交感神经系统，抑制骨形成（负面影响），但也直接作用于成骨细胞，刺激骨形成（积极影响），总体上看，其负面影响大于积极影响；脂联素则能刺激成骨细胞生成并抑制破骨细胞生成；维生素D水平与骨结局的关系尚不明确；参与骨矿化病理生理过程的骨桥蛋白在肥胖个体中升高，而抑制脂肪细胞基因表达、改善葡萄糖耐受的骨钙素在肥胖个体中降低。
氧化应激和炎症会对骨稳态产生不利影响。RANK/RANKL/OPG通路是破骨细胞发生的关键介质，ROS会诱导成骨细胞凋亡，降低成骨细胞的活性和分化（图1）。而肥胖和T2DM都与氧化应激和炎症有关，肥胖导致慢性低度炎症和胰岛素分泌增加，最终发展为T2DM，有很多研究表明，T2DM对骨骼的破坏更大，其中胶原糖基化导致ROS形成可能是一个重要因素，这会造成骨损伤，从而增加骨脆性和骨折发生风险。
图1 导致肥胖和T2DM患者骨脆性和骨折风险增加的单个分子作用示意图
骨密度测量评估骨质疏松并不充分
肥胖和骨质疏松症之间的关系取决于肥胖指标（如BMI、腰围和腰臀比）和骨密度评估方法（如DEXA、HR - pQCT、TBS和LSBMD/BMI比）。一般来说，由于脂肪质量和肌肉质量之间存在较大差异，有相同BMI的个体肥胖情况可能大不相同，因此，相比BMI，腰臀比或脂肪质量指数（FMI）被认为是评估体脂情况的比较准确的参数，可以更好地识别肥胖个体。
随着认识的加深，骨质疏松症已不仅仅被认为是一种骨密度降低导致的疾病，其中还包括骨转换和微结构改变等因素。因此，骨密度测量只反映出了一个比较片面的角度。事实上，即使在骨密度增加的个体中也会发生脆性骨折。这表明该方法没有分析骨骼的质量。目前认为，骨质疏松症的特征是骨的密度和质量均存在不足。因此，TBS和LSBMD/BMI比值可能为评估肥胖个体的骨折风险提供更好和更可靠的视角。
胰岛素抵抗、肾性营养不良导致T2DM患者骨质疏松
T2DM常与骨质疏松症并存，尤其是老年患者。据统计，男性和女性T2DM患者骨质疏松症的患病率分别为44.8%和37.0%。T2DM患者总体骨折风险增加（图2），血糖控制不良、持续时间较长和存在并发症的患者骨折风险更高，这可能与胰岛素抵抗有关。值得注意的是，骨密度不能反映T2DM患者的骨折风险，TBS可预测骨质疏松性骨折，T2DM患者的骨转换率较低，药物治疗也会对骨折风险造成影响。另外，老年T2DM患者由于周围神经病变或平衡不良等原因，跌倒风险更高，进一步增加脆性骨折发生风险。肾性营养不良也是增加骨折风险的原因之一。
图2 肥胖和T2DM患者特异性骨折风险示意图
MicroRNAs是肥胖、T2DM和骨质疏松症的生物标志物
目前可以用来识别肥胖和T2DM患者骨折风险的指标尚不充分，亟需新的标志物帮助评估这类患者的骨脆性。MicroRNAs是多种疾病的生物标志物，其在诱导骨/脂肪开关和治疗骨缺陷中发挥重要作用，近年来受到越来越多的关注。多项研究均支持，不同的MicroRNAs在肥胖、2型糖尿病和骨质疏松症中表达发生变化，比如miR-23b-3p和miR197-3p在肥胖患者中增加；miR-99b、miR-125a-5p、miR125b-5p、miR-204-5p和miR320a在T2DM肥胖患者中表达上调；miR-328-3pand miR-328在肥胖症中分别下调和上调，而miR-328在骨骼肌减少症中下调，这些变化提示，MicroRNAs有可能成为肥胖和T2DM患者骨质疏松症的治疗靶点。
总结
肥胖、T2DM和骨质疏松症发病率呈上升趋势，肥胖、T2DM患者跌倒后骨折发生风险高，愈合时间长，死亡率高，严重影响人类健康，加重医疗负担。近年来，肥胖和骨质疏松症之间复杂的相互作用引起了广泛关注。本文分享的综述论述了肥胖和T2DM导致骨质受损的可能分子机制，分析了仅凭骨密度测量评估骨折发生风险的片面性，并指出MicroRNAs可能成为肥胖和T2DM患者骨质疏松症的治疗靶点。
参考文献：1.Martiniakova M, et al. Links among Obesity, Type 2 Diabetes Mellitus, and Osteoporosis: Bone as a Target. Int J Mol Sci. 2024 Apr 28;25(9):4827.
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