编者按：糖尿病自主神经病变（DAN）是糖尿病神经并发症的一种，发病机制复杂，临床表现多样化，受累神经广泛，累及多系统器官，如心血管自主神经病变（CAN）。自主神经病变导致低血糖感知减退或无反应，严重时可危及生命。在中华医学会糖尿病学分会二十六次学术会议(CDS2024)期间，湖南省人民医院内分泌科张弛教授就DAN与低血糖这一话题，从发病机制、危害、诊断、治疗进行了全面梳理，旨在为DAN尤其是CAN的及时筛查和诊疗提供新的思考！

专家简介

张弛 教授

湖南省人民医院

• 医学博士，主任医师，湖南省人民医院内分泌科主任，湖南师范大学内科学内分泌专业硕士研究生导师

• 中华医学会糖尿病学分会全国委员及神经并发症学组副组长

• 湖南省医学会内科学专业委员会副主任委员及甲状腺学组组长、糖尿病学专业委员会委员、骨质疏松和骨矿盐疾病专业委员会委员、湖南省预防医学会糖尿病防治专业委员会委员

• 长期从事内分泌临床、教学和科研工作，具有较高的内分泌疑难疾病诊治水平。2013年在日本京都大学糖尿病内分泌代谢营养内科担任高级访问学者

• 主要研究方向：糖尿病、甲状腺疾病、肥胖及代谢综合征

• 主持开展的“糖尿病足综合治疗”、“手术治疗2型糖尿病及其机制研究”以及“妊娠亚临床甲状腺功能减退症对母亲及胎儿的影响”等达到省内先进水平

• 主持国家级、省级课题6项，参与多项，参编著作8部，发表论文80余篇。擅长教学，2012年获得湖南师范大学青年教师教学竞赛二等奖。连续10年主持国家级继续医学教育项目“甲状腺疾病诊治新进展”,“内分泌疾病与妊娠”获得业内广泛好评。2007年被湖南省妇联授予“巾帼建功标兵”光荣称号。

一.要而论之：低血糖概述

图1. 低血糖症的诊断流程

低血糖产生的原因，主要涉及以下六个方面（图2）：

• 摄入不足：摄入不足导致营养不良，食物糖类来源的糖原储存不足；
• 严重疾病：肝衰竭伴随的肝糖原分解和非糖物质的糖异生功能障碍，也会诱发低血糖，另外还有肾衰、心衰、脓毒血症（包括疟疾）、恶性肿瘤等严重疾病；

• 丢失增加：慢性腹泻、肾性糖尿和倾倒综合征等加重糖的丢失；

• 升糖激素缺乏：作为人体最强升血糖激素之一的糖皮质激素，不仅能促进肝脏糖异生与糖原分解，还具有抗胰岛素作用，促进血糖产生。如若皮质醇分泌不足，将会诱发低血糖。另外还有生长激素、胰高血糖素、甲状腺激素分泌不足等诱导因素；

• 降糖激素增多：胰岛素瘤、功能性β细胞异常增生等因素导致胰岛素分泌增多；肿瘤异位分泌导致胰岛素样生长因子2（IGF-2）分泌增多；

• 药物：外源性INS、促泌剂、保健品、含巯基药物等。

图2. 低血糖的病因及机制

二.DAN的危害：累及全身多个器官

自主神经系统（ANS）是外周神经系统的一部分，分为交感神经和副交感神经两个系统，二者相互拮抗，相互协调，负责控制身体无意识的身体功能，如心率、血压、消化、排泄和性反应等。

而糖尿病神经病变作为一种常见的神经系统并发症，自主神经病变发生率可达50%以上。DAN发病机制复杂，且病变通常是进行性的，糖尿病病程、血糖控制水平、年龄等因素均会加重DAN，同时广泛影响多个器官系统。

• 代谢异常：高糖、高血脂、高胰岛素等代谢异常，直接损伤自主神经系统的结构和功能；
• 氧化应激：高糖环境下自由基增多，引起神经组织损伤；

• 神经生长因子缺乏：神经生长因子合成和分泌减少，导致神经纤维退化和功能障碍；

• 自身免疫反应：糖尿病患者的免疫系统异常，攻击自身的神经组织，导致神经病变。

• 心血管系统：静息性心动过速、直立性低血压和心率变异性（HRV）减弱；

• 消化系统：吞咽困难、胃轻瘫、腹泻与便秘交替；

• 泌尿系统：排尿困难、尿失禁、夜间多尿；
• 其他：出汗异常、瞳孔异常、性功能障碍。

三.悄然无声、祸起萧墙：DAN导致低血糖的感知与反应降低

四.不容忽视：CAN及早诊断尤为重要

DAN由于其早期可能无症状，或症状具有非特异性，常被忽视和误诊，确诊时通常较晚，严重影响患者的生活质量，其中以CAN危害最大。CAN也是心血管死亡和隐性心肌缺血的独立危险因素[4]。

因此，2017年ADA糖尿病神经病变立场声明[1]、2017年AACE/ACE共识声明[5]、意大利2018年SID/AMD标准[6]和2024年ADA糖尿病诊疗标准[7]，建议有微血管并发症和/或无症状低血糖者、2型糖尿病诊断后、1型糖尿病5年后、具有高CV风险和并发症者，应做好CAN的及时筛查和诊断，以防微杜渐。

多伦多神经病变专家共识[8]和国家基层DAN诊治指南(2024版)[9]均推荐心血管自主神经反射试验（CART）作为诊断CAN的“金标准”，其判断标准详见表1。CART包括深呼吸、Valsalva动作和卧立位期间的HRV以及卧立位血压试验，具有敏感性高、特异性强、可重复测试且无创、安全等特点（Valsalva动作禁用于增生性视网膜病变患者）。

表1. 心血管自主神经反射试验评分标准

在鉴别诊断中，现在常用Ewing’s battery诊断法来测试心血管自主神经功能，其中只要有1项心率检查结果异常，便预示了早期自主功能障碍，分期为“疑似早期”；如果2~3项心率检查异常，便可确诊CAN，分期为“确切诊断期”；另外还有严重进展期和症状凸显期等共计4个分期（图3）。

图3. CAN的分期

五.DAN治疗建议

对因治疗——目前，针对自主神经紊乱主要包括三类治疗药物：

• β受体阻滞剂：可使副交感神经功能恢复，减少交感神经兴奋，常用药物为美托洛尔、倍他乐克等；

• ACEI/ARB受体阻滞剂：可改善神经节血管功能，常用药物为替米沙坦，与α-硫辛酸合用可增加HRV；

• 醛固酮受体拮抗剂：能抑制交感/副交感的活性，使压力感受器敏感性下降，常用药物为螺内酯。

对症治疗——针对直立性低血压的治疗，可考虑以下处理方法：

• 非药物治疗：补液、补盐以增加血容量；缓慢改变体位；避免热水澡；穿弹力丝袜；

• 药物治疗：米多君和屈昔多巴是唯一经FDA批准用于治疗直立性低血压的药物；奥曲肽与米多君联合可协同减轻摄食低血压效应及直立性低血压；

• 补盐时加用盐皮质激素；肾上腺素能激动剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂（吡啶斯地明）；

• 在贫血的T1DM伴CAN患者中，促红细胞生成素可改善直立性低血压。

六.结语

参考文献