编者按：盛大举办的2023北大糖尿病论坛已于5月21日完美闭幕，大会上科研成果硕果累累，紧紧围绕“为糖尿病画像”这一主题，参会专家学者详尽梳理了糖尿病不同阶段发展历程，并对未来可能存在的挑战及研究重点为我们点明了引路灯。近年来，随着糖尿病前期（pre-DM）定义的提出，临床对这类人群存在的诊断问题和提前干预的获益如何？接下来，请看北京大学人民医院内分泌科罗樱樱教授大会上为我们带来的精彩分享。
pre-DM是指通过流行病学研究识别出来的血糖水平偏高但尚未达到糖尿病诊断标准的人群，但其诊断标准迄今尚不统一，不同学术组织使用空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白（HbA1c）进行pre-DM诊断时有所差异[1]。
1979年，美国国家糖尿病数据组（NDDG）确定糖尿病诊断标准后，将口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2h血糖范围7.8~11.0 mmol/L作为糖耐量减低（IGT）诊断标准，此标准也为世界卫生组织（WHO）所采用。
而空腹血糖受损（IFG）诊断标准则不尽相同。上世纪90年代，IFG诊断的空腹血糖上限降为7.0 mmol/L。WHO与加拿大糖尿病临床实践指南委员会定义IFG空腹血糖范围6.1~6.9 mmol/L；为了降低IFG和IGT对随后发生糖尿病的预测差异，美国糖尿病协会（ADA）又进一步将IFG空腹血糖范围降为5.6~6.9 mmol/L。
2008年，一个特邀专家小组建议HbA1c达6.5%及以上时可诊断糖尿病，若为6.0%~6.4%则需要密切随访；由ADA、EASD、IDF组建的国际专家委员会同意HbA1c达6.5%时可诊断糖尿病，但不建议划定某一HbA1c范围用于诊断糖尿病前期；ADA基于NHANES研究的横断面数据对发生糖尿病和心血管疾病的复合风险进行建模，确定HbA1c5.7%~6.4%为糖尿病前期；加拿大和英国国家健康与临床优化研究所（NICE）接受HbA1c在6.0%-6.4%之间诊断糖尿病前期；WHO始终认为没有充分的数据来确定HbA1c在低于6.5%以下时用于诊断糖尿病前期的界值。
在2009~2010年NHANES研究[2]中，不同的FPG、HbA1c诊断切点诊出率差异可高达3倍或4倍之多（表1）。同样的问题在我国3项较大规模流行病学研究[3-5]中也有体现：2007~2008年全国流调采用1999年WHO标准，pre-DM患病率为15.5%；2010及2013年流调均采用ADA建议的较为宽松的诊断标准（包括加入HbA1c），pre-DM患病率分别为50.1%和35.7%。
02.诊断可重复性差
在2008~2010年巴西成人健康队列研究（ELSA-Brasil）[6]中，15 105例成人在平均随访3.84年后复测OGTT和HbA1c，结果显示，采用WHO和ADA诊断标准，糖代谢状态完全没有变化的人群分别约为50%和70%，有较大一部分人群逆转为正常血糖或发展为糖尿病（图1）。出现这种现象的一个比较重要的因素可能是由于回归均值现象（Regression to the mean）的影响。
03.临床结局差异
一项关于不同诊断标准定义的pre-DM与全因死亡及心血管事件之间关系的研究[7]结果显示，采用ADA和NICE定义的HbA1c标准，全因死亡风险（ADA：HR 0.97，95%CI：0.88~1.07；NICE：HR 1.21，95%CI：0.95~1.56）不同，心血管事件风险也不完全一致。不同诊断标准是否会带来同样的临床结局目前尚存疑。
01.预防糖尿病
不同干预措施降低pre-DM人群糖尿病发生的风险效果各异[8]（表2）。现有干预措施在IGT人群中的证据更加充足，但对于单纯IFG人群最适当的干预措施目前证据尚不充分。
02.改善主要心血管不良事件（MACE）结局
在DQDPOS研究[8]中，随访30年后，干预组的MACE发生率与对照组比较具有显著差异（22.2例/1000人年 vs. 29.5例/1000人年；HR 0.74，95%CI：0.59~0.92，P<0.05）。
03.微血管并发症
各种干预措施的研究结论不尽相同；在单纯IFG人群中，对远期微血管及大血管并发症的干预效果尚无定论。
不同诊断标准划分不同特征人群，其病理生理特征不同，表现出不同的胰岛素抵抗或β细胞功能衰竭。因此，不同转归干预后的临床获益也将有所差异。
BPRP研究[9]将1945例受试人群分至强化生活方式+吡格列酮组、强化生活方式+安慰剂组、常规生活方式+吡格列酮组、常规生活方式+安慰剂组，随访2年。按照年龄及体重指数（BMI）分层的结果显示，年龄更小、体重更高的人群，无论接受哪种干预措施，都能获得更高的糖尿病逆转率（图2）。
基于BPRP研究结果建立的有效识别糖尿病进展的预测模型（ML-PR），最终确定了5个变量危险因素，分别为FPG、PPG、HbA1c、TG、HDL。运用ML-PR模型将BPRP研究人群分为低危、中危、高危3组，高危人群的体重、HbA1c、FPG、PPG水平均高于低危组和中危组，1年后高危人群转归为正常血糖的占比远远低于低危组，且更容易发展为糖尿病（图3）。对3组人群采用不同干预措施，药物或强化生活方式干预在高危组效果更显著，逆转率更高，发展为糖尿病的比例更低。因此，ML-PR模型未来有望在临床中更好地指导对pre-DM人群的精准干预。
不同的pre-DM诊断标准划分的人群特征不完全相同。现有干预措施在IGT人群中证据更充足，对于单纯IFG人群最适当的干预措施证据尚不充分。另外，pre-DM人群转归不同，从干预措施中获益的程度亦不完全相同，基线血糖水平、胰岛β细胞功能等均是发展为糖尿病的预测因素。pre-DM人群占比庞大，未来应对该人群进行更加精准的干预，以更好地满足临床需求。
参考文献
1. Davidson MB.Metab Syndr Relat Disord.2023; 21(4): 197-204.
2. Kahn R, Davidson MB.Diabetes Care.2014; 37(4): 943-949.
3. Yang W, Lu J, Weng J, et al. N Engl J Med.2010; 362(12): 1090-1101.
4. Xu Y, Wang L, He J, et al. JAMA. 2013; 310(9): 948-959.
5. Wang L, Gao P, Zhang M, et al. JAMA. 2017; 317(24): 2515-2523.
6. Schmidt MI, Bracco P, Canhada S, et al. Diabetes Care. 2021; 44(1): 81-88.
7. Davidson MB. Metab Syndr Relat Disord. 2023; 21(4): 197-204.
8. 罗樱樱, 纪立农. 中华糖尿病杂志. 2020; 12(5): 283-288.
9. Luo Y, Wang H, Zhou X, et al. J Diabetes Res. 2022; 2022: 2971382.
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纷繁复杂的pre-DM诊断标准
1979年，美国国家糖尿病数据组（NDDG）确定糖尿病诊断标准后，将口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2h血糖范围7.8~11.0 mmol/L作为糖耐量减低（IGT）诊断标准，此标准也为世界卫生组织（WHO）所采用。
而空腹血糖受损（IFG）诊断标准则不尽相同。上世纪90年代，IFG诊断的空腹血糖上限降为7.0 mmol/L。WHO与加拿大糖尿病临床实践指南委员会定义IFG空腹血糖范围6.1~6.9 mmol/L；为了降低IFG和IGT对随后发生糖尿病的预测差异，美国糖尿病协会（ADA）又进一步将IFG空腹血糖范围降为5.6~6.9 mmol/L。
2008年，一个特邀专家小组建议HbA1c达6.5%及以上时可诊断糖尿病，若为6.0%~6.4%则需要密切随访；由ADA、EASD、IDF组建的国际专家委员会同意HbA1c达6.5%时可诊断糖尿病，但不建议划定某一HbA1c范围用于诊断糖尿病前期；ADA基于NHANES研究的横断面数据对发生糖尿病和心血管疾病的复合风险进行建模，确定HbA1c5.7%~6.4%为糖尿病前期；加拿大和英国国家健康与临床优化研究所（NICE）接受HbA1c在6.0%-6.4%之间诊断糖尿病前期；WHO始终认为没有充分的数据来确定HbA1c在低于6.5%以下时用于诊断糖尿病前期的界值。
诊断pre-DM可能存在的问题
01.不完全相同的患病人群
在2009~2010年NHANES研究[2]中，不同的FPG、HbA1c诊断切点诊出率差异可高达3倍或4倍之多（表1）。同样的问题在我国3项较大规模流行病学研究[3-5]中也有体现：2007~2008年全国流调采用1999年WHO标准，pre-DM患病率为15.5%；2010及2013年流调均采用ADA建议的较为宽松的诊断标准（包括加入HbA1c），pre-DM患病率分别为50.1%和35.7%。
表1. NHANES研究应用不同FPG和HbA1c标准诊断pre-DM的患病率结果比较
02.诊断可重复性差
在2008~2010年巴西成人健康队列研究（ELSA-Brasil）[6]中，15 105例成人在平均随访3.84年后复测OGTT和HbA1c，结果显示，采用WHO和ADA诊断标准，糖代谢状态完全没有变化的人群分别约为50%和70%，有较大一部分人群逆转为正常血糖或发展为糖尿病（图1）。出现这种现象的一个比较重要的因素可能是由于回归均值现象（Regression to the mean）的影响。
图1. ELSA-Brasi研究中，平均随访3.84年后人群糖代谢状态变化
03.临床结局差异
一项关于不同诊断标准定义的pre-DM与全因死亡及心血管事件之间关系的研究[7]结果显示，采用ADA和NICE定义的HbA1c标准，全因死亡风险（ADA：HR 0.97，95%CI：0.88~1.07；NICE：HR 1.21，95%CI：0.95~1.56）不同，心血管事件风险也不完全一致。不同诊断标准是否会带来同样的临床结局目前尚存疑。
pre-DM的干预研究证据
不同干预措施降低pre-DM人群糖尿病发生的风险效果各异[8]（表2）。现有干预措施在IGT人群中的证据更加充足，但对于单纯IFG人群最适当的干预措施目前证据尚不充分。
表2. 较为重要的糖尿病预防相关研究
02.改善主要心血管不良事件（MACE）结局
在DQDPOS研究[8]中，随访30年后，干预组的MACE发生率与对照组比较具有显著差异（22.2例/1000人年 vs. 29.5例/1000人年；HR 0.74，95%CI：0.59~0.92，P<0.05）。
03.微血管并发症
各种干预措施的研究结论不尽相同；在单纯IFG人群中，对远期微血管及大血管并发症的干预效果尚无定论。
pre-DM干预可能获益的人群特征
BPRP研究[9]将1945例受试人群分至强化生活方式+吡格列酮组、强化生活方式+安慰剂组、常规生活方式+吡格列酮组、常规生活方式+安慰剂组，随访2年。按照年龄及体重指数（BMI）分层的结果显示，年龄更小、体重更高的人群，无论接受哪种干预措施，都能获得更高的糖尿病逆转率（图2）。
图2. BPRP研究按照年龄及BMI分层的糖尿病逆转率
基于BPRP研究结果建立的有效识别糖尿病进展的预测模型（ML-PR），最终确定了5个变量危险因素，分别为FPG、PPG、HbA1c、TG、HDL。运用ML-PR模型将BPRP研究人群分为低危、中危、高危3组，高危人群的体重、HbA1c、FPG、PPG水平均高于低危组和中危组，1年后高危人群转归为正常血糖的占比远远低于低危组，且更容易发展为糖尿病（图3）。对3组人群采用不同干预措施，药物或强化生活方式干预在高危组效果更显著，逆转率更高，发展为糖尿病的比例更低。因此，ML-PR模型未来有望在临床中更好地指导对pre-DM人群的精准干预。
图3. ML-PR将BPRP分成低危、中危、高危3组，各组的临床转归
总结
参考文献
1. Davidson MB.Metab Syndr Relat Disord.2023; 21(4): 197-204.
2. Kahn R, Davidson MB.Diabetes Care.2014; 37(4): 943-949.
3. Yang W, Lu J, Weng J, et al. N Engl J Med.2010; 362(12): 1090-1101.
4. Xu Y, Wang L, He J, et al. JAMA. 2013; 310(9): 948-959.
5. Wang L, Gao P, Zhang M, et al. JAMA. 2017; 317(24): 2515-2523.
6. Schmidt MI, Bracco P, Canhada S, et al. Diabetes Care. 2021; 44(1): 81-88.
7. Davidson MB. Metab Syndr Relat Disord. 2023; 21(4): 197-204.
8. 罗樱樱, 纪立农. 中华糖尿病杂志. 2020; 12(5): 283-288.
9. Luo Y, Wang H, Zhou X, et al. J Diabetes Res. 2022; 2022: 2971382.
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