导语
第85届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2025）上，中山大学附属第一医院李延兵教授团队展示了3项研究，揭示孤儿核受体NR5A1通过激活线粒体生物发生和CLSTN3β转录调控脂肪分化；发现环状RNA circBirc6通过破坏ATP合酶组装抑制脂肪细胞能量代谢；证实产后胰岛素分泌延迟是妊娠期糖尿病远期糖代谢异常的独立预警指标。3项成果从分子机制到临床预警，为肥胖及相关代谢病防治提供新靶点。本刊特对此进行报道，并邀请李延兵教授予以专业解读。
116-OR
孤儿核受体NR5A1促进前脂肪细胞线粒体生物发生及Clstn3β基因转录促进成脂分化
程杨蕾，郭衍，曾蕊，徐芬，李延兵
中山大学附属第一医院内分泌科
本课题组前期研究发现，孤儿核受体NR5A1在体外正向调控前脂肪细胞成脂分化，而其对代谢的意义和调控的机制尚不清楚。本研究发现，NR5A1在肥胖小鼠的皮下脂肪中下调。通过AAV介导的Cre重组酶特异性敲除小鼠腹股沟白色脂肪组织中的NR5A1基因，发现缺失NR5A1在正常饮食条件下导致小鼠脂肪发育不良，并在高脂饮食条件下加重小鼠的胰岛素抵抗和脂质异位沉积。细胞水平上通过bulk RNA-seq联合CUT&Tag-seq的多组学分析，揭示了NR5A1通过促进前脂肪细胞线粒体生物发生和激活内质网-脂滴蛋白CLSTN3β编码基因转录，进而促进成脂分化。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
本研究创新性地解析了NR5A1在脂肪生成中的双重调控机制，并提示该基因作为肥胖及相关代谢并发症保护因素的研究价值。后续可进一步探索NR5A1基因在成熟脂肪组织中的功能，以期探索靶向激活该基因的药物对改善肥胖相关代谢并发症的临床应用前景。
2177-LB
环状RNA circBirc6调控线粒体ATP合酶组装，影响脂肪细胞分化并参与肥胖发病机制
黄燕瑞，朱天欣，李延兵，肖海鹏，任萌，苏士成
中山大学附属第一医院内分泌科
背景与目的
自20世纪末以来，全球肥胖患病率显著攀升，目前已累及超过6亿成年人，成为2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病及多种代谢性疾病的主要危险因素。脂肪细胞分化障碍是胰岛素抵抗的重要机制之一，与肥胖相关的T2DM发生密切相关。线粒体功能障碍被认为是脂肪细胞分化受损的核心机制之一。本研究旨在探讨环状RNA（circRNA），尤其是核编码的circRNA circBirc6，如何通过调控线粒体功能影响脂肪细胞分化，并进一步阐明其在肥胖相关代谢紊乱中的作用。
方法
本研究采用了肥胖小鼠模型、脂肪组织特异性circBirc6敲低小鼠模型以及体外细胞实验。通过高通量circRNA分析和临床样本检测，评估circBirc6在线粒体中的表达水平。构建脂肪特异性circBirc6敲低小鼠模型，评估其对体重、脂肪组织体积、胰岛素敏感性及血糖水平的影响。在体外实验中，分别进行circBirc6过表达与敲低处理，检测其对线粒体功能、ATP生成及脂肪细胞分化能力的影响。
结果
circBirc6在肥胖小鼠脂肪细胞线粒体中显著上调，其表达水平与线粒体功能及脂肪分化能力呈负相关。在脂肪特异性circBirc6敲低小鼠中，观察到体重与脂肪体积显著减少，代谢表型改善，包括胰岛素敏感性增强及血糖水平下降。体外实验显示，circBirc6过表达导致ATP水平下降、线粒体功能障碍及脂肪分化受抑。机制研究表明，circBirc6可在线粒体中直接结合ATP5A，阻断其与ATP5B的结合，影响ATP合酶的组装，进而调控氧化磷酸化稳态。
结论
本研究揭示了circBirc6在脂肪细胞分化及能量代谢中的关键作用，特别是通过调控线粒体功能与ATP合酶组装过程。这一发现不仅拓展了我们对circRNA在线粒体代谢调控作用的理解，也为肥胖及其相关代谢疾病的治疗提供了新的潜在靶点与干预策略。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
肥胖已成为全球范围内最严峻的公共健康挑战之一，其患病率持续上升，并显著增加T2DM、心血管疾病及多种代谢性疾病的发病风险。在肥胖的发生发展中，脂肪前体细胞分化障碍是关键驱动因素。线粒体在维持能量代谢稳态中起核心作用，可影响脂肪细胞的正常分化。近年来，circRNA作为一类新兴的非编码RNA，在糖尿病等代谢疾病中的调控作用逐渐受到关注，但其在脂肪组织中的功能尚不明确，尤其在肥胖相关病理状态中的作用仍有待探索。
该研究发现，一种核编码circRNA——circBirc6，在肥胖小鼠附睾脂肪组织线粒体中高度富集。通过脂肪组织特异性circBirc6敲低小鼠模型的构建，发现circBirc6敲低后线粒体ATP生成能力受损，脂肪前体细胞分化能力下降，机体代谢稳态紊乱。机制研究表明，circBirc6可直接结合ATP合酶亚基ATP5A，干扰ATP合酶的组装与功能，导致线粒体功能障碍。该发现为揭示circRNA在脂肪组织能量代谢调控中的作用机制提供了新证据，也为肥胖及相关代谢性疾病的干预提供了潜在的分子靶点和理论依据。
1602-P
妊娠期糖尿病女性产后早期胰岛素分泌延迟与远期糖代谢异常相关
王陈雪，梁书荟，赖凤华，徐长柳，王雪洁，陈楠，李延兵，肖海鹏，曹筱佩
中山大学附属第一医院内分泌科
背景
妊娠期糖尿病（GDM）女性产后发生T2DM风险显著增加，早期识别其中的高危个体对于实现早期精准干预与延缓T2DM进展具有重要意义。胰岛β细胞功能障碍是糖代谢异常发生发展的重要机制之一，而胰岛素分泌延迟是胰岛β细胞早期功能障碍的表现。本研究旨在探讨GDM女性产后早期（<6个月）的胰岛素分泌特征与远期糖代谢异常发生风险之间的关系。
方法
本前瞻性队列研究纳入308例孕期诊断GDM、在产后6个月内接受口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的女性，于空腹、服糖后30分钟及2小时分别检测血清胰岛素水平。根据胰岛素水平，将受试者分为胰岛素延迟分泌组（In2h≥In30min，n=196）和胰岛素分泌非延迟组（In2h<In30min，n=112）。平均随访时间为32.7个月，采用Cox比例风险模型评估产后远期发生糖代谢异常的风险。
结果
308例女性中，有153例（49.7%）在随访期内发生糖代谢异常。
在校正分娩年龄、孕前体重指数、糖尿病家族史、GDM病史、孕期增重、孕期OGTT血糖水平、产后早期糖脂代谢情况（糖化血红蛋白、空腹胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）和产后干预因素（生活方式干预和药物干预）后，In2h≥In30min组发生远期糖代谢异常的风险较正常分泌组显著升高（HR = 1.525，95%CI：1.044~2.227，P = 0.029）。而稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）（HR = 1.080，95%CI：0.946~1.232，P = 0.255）、胰岛素敏感性指数（ISI）（HR = 0.997，95%CI：0.967~1.029，P = 0.860）、稳态模型的β细胞功能指数（HOMA-β）（HR = 1.000，95%CI：0.998~1.002，P = 0.990）、胰岛素生成指数（IGI）（HR = 0.986，95%CI：0.968~1.004，P = 0.132）和处置指数（DI）（HR = 0.998，95%CI：0.995~1.001，P = 0.250）与GDM产后发生远期糖代谢异常无显著相关性。
其余产后远期糖代谢异常的独立危险因素还包括孕期空腹血糖升高（HR = 1.580，95%CI：1.232~2.027）、产后早期高甘油三酯血症（HR = 1.395，95%CI：1.048~1.855）及产后早期的糖代谢异常（HR = 1.559，95%CI：1.045~2.337）（均P < 0.05）。
结论
GDM女性产后早期胰岛素分泌延迟是发生远期糖代谢异常的独立危险因素，为早期筛查GDM产后高危人群与分层管理提供依据。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
GDM女性是T2DM的高危人群，国内外指南均建议所有GDM女性应在产后早期再次评估糖代谢状态，尽早识别糖代谢异常高危人群并进行积极干预，为预防糖尿病发生提供有效契机。
本研究基于GDM产后前瞻性队列进行分析，发现GDM产后早期胰岛素分泌延迟是发生远期糖代谢异常的独立风险因子。本研究所描述的OGTT后胰岛素水平≥30分钟胰岛素水平（In2h≥In30min）的现象，是胰岛β细胞对葡萄糖刺激反应延迟的表现，反映胰岛β细胞储备能力下降或早期功能障碍。本研究同时分析了既往临床研究中广泛应用的胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性评估指标HOMA-IR、ISI、HOMA-β、IGI和DI的预测价值。结果显示，这些指标与GDM产后远期发生糖代谢异常无显著相关性，提示葡萄糖负荷后In2h≥In30min这个指标对预测GDM产后远期糖代谢异常的敏感性更佳。对于GDM产后早期筛查发现胰岛素分泌延迟者，可能需要更积极的生活方式干预，甚至启动药物干预。本研究为制定GDM产后个体化糖尿病预防措施提供了新的线索。
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第85届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2025）上，中山大学附属第一医院李延兵教授团队展示了3项研究，揭示孤儿核受体NR5A1通过激活线粒体生物发生和CLSTN3β转录调控脂肪分化；发现环状RNA circBirc6通过破坏ATP合酶组装抑制脂肪细胞能量代谢；证实产后胰岛素分泌延迟是妊娠期糖尿病远期糖代谢异常的独立预警指标。3项成果从分子机制到临床预警，为肥胖及相关代谢病防治提供新靶点。本刊特对此进行报道，并邀请李延兵教授予以专业解读。
116-OR
孤儿核受体NR5A1促进前脂肪细胞线粒体生物发生及Clstn3β基因转录促进成脂分化
程杨蕾，郭衍，曾蕊，徐芬，李延兵
中山大学附属第一医院内分泌科
本课题组前期研究发现，孤儿核受体NR5A1在体外正向调控前脂肪细胞成脂分化，而其对代谢的意义和调控的机制尚不清楚。本研究发现，NR5A1在肥胖小鼠的皮下脂肪中下调。通过AAV介导的Cre重组酶特异性敲除小鼠腹股沟白色脂肪组织中的NR5A1基因，发现缺失NR5A1在正常饮食条件下导致小鼠脂肪发育不良，并在高脂饮食条件下加重小鼠的胰岛素抵抗和脂质异位沉积。细胞水平上通过bulk RNA-seq联合CUT&Tag-seq的多组学分析，揭示了NR5A1通过促进前脂肪细胞线粒体生物发生和激活内质网-脂滴蛋白CLSTN3β编码基因转录，进而促进成脂分化。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
本研究创新性地解析了NR5A1在脂肪生成中的双重调控机制，并提示该基因作为肥胖及相关代谢并发症保护因素的研究价值。后续可进一步探索NR5A1基因在成熟脂肪组织中的功能，以期探索靶向激活该基因的药物对改善肥胖相关代谢并发症的临床应用前景。
2177-LB
环状RNA circBirc6调控线粒体ATP合酶组装，影响脂肪细胞分化并参与肥胖发病机制
黄燕瑞，朱天欣，李延兵，肖海鹏，任萌，苏士成
中山大学附属第一医院内分泌科
背景与目的
自20世纪末以来，全球肥胖患病率显著攀升，目前已累及超过6亿成年人，成为2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病及多种代谢性疾病的主要危险因素。脂肪细胞分化障碍是胰岛素抵抗的重要机制之一，与肥胖相关的T2DM发生密切相关。线粒体功能障碍被认为是脂肪细胞分化受损的核心机制之一。本研究旨在探讨环状RNA（circRNA），尤其是核编码的circRNA circBirc6，如何通过调控线粒体功能影响脂肪细胞分化，并进一步阐明其在肥胖相关代谢紊乱中的作用。
方法
本研究采用了肥胖小鼠模型、脂肪组织特异性circBirc6敲低小鼠模型以及体外细胞实验。通过高通量circRNA分析和临床样本检测，评估circBirc6在线粒体中的表达水平。构建脂肪特异性circBirc6敲低小鼠模型，评估其对体重、脂肪组织体积、胰岛素敏感性及血糖水平的影响。在体外实验中，分别进行circBirc6过表达与敲低处理，检测其对线粒体功能、ATP生成及脂肪细胞分化能力的影响。
结果
circBirc6在肥胖小鼠脂肪细胞线粒体中显著上调，其表达水平与线粒体功能及脂肪分化能力呈负相关。在脂肪特异性circBirc6敲低小鼠中，观察到体重与脂肪体积显著减少，代谢表型改善，包括胰岛素敏感性增强及血糖水平下降。体外实验显示，circBirc6过表达导致ATP水平下降、线粒体功能障碍及脂肪分化受抑。机制研究表明，circBirc6可在线粒体中直接结合ATP5A，阻断其与ATP5B的结合，影响ATP合酶的组装，进而调控氧化磷酸化稳态。
结论
本研究揭示了circBirc6在脂肪细胞分化及能量代谢中的关键作用，特别是通过调控线粒体功能与ATP合酶组装过程。这一发现不仅拓展了我们对circRNA在线粒体代谢调控作用的理解，也为肥胖及其相关代谢疾病的治疗提供了新的潜在靶点与干预策略。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
肥胖已成为全球范围内最严峻的公共健康挑战之一，其患病率持续上升，并显著增加T2DM、心血管疾病及多种代谢性疾病的发病风险。在肥胖的发生发展中，脂肪前体细胞分化障碍是关键驱动因素。线粒体在维持能量代谢稳态中起核心作用，可影响脂肪细胞的正常分化。近年来，circRNA作为一类新兴的非编码RNA，在糖尿病等代谢疾病中的调控作用逐渐受到关注，但其在脂肪组织中的功能尚不明确，尤其在肥胖相关病理状态中的作用仍有待探索。
该研究发现，一种核编码circRNA——circBirc6，在肥胖小鼠附睾脂肪组织线粒体中高度富集。通过脂肪组织特异性circBirc6敲低小鼠模型的构建，发现circBirc6敲低后线粒体ATP生成能力受损，脂肪前体细胞分化能力下降，机体代谢稳态紊乱。机制研究表明，circBirc6可直接结合ATP合酶亚基ATP5A，干扰ATP合酶的组装与功能，导致线粒体功能障碍。该发现为揭示circRNA在脂肪组织能量代谢调控中的作用机制提供了新证据，也为肥胖及相关代谢性疾病的干预提供了潜在的分子靶点和理论依据。
1602-P
妊娠期糖尿病女性产后早期胰岛素分泌延迟与远期糖代谢异常相关
王陈雪，梁书荟，赖凤华，徐长柳，王雪洁，陈楠，李延兵，肖海鹏，曹筱佩
中山大学附属第一医院内分泌科
背景
妊娠期糖尿病（GDM）女性产后发生T2DM风险显著增加，早期识别其中的高危个体对于实现早期精准干预与延缓T2DM进展具有重要意义。胰岛β细胞功能障碍是糖代谢异常发生发展的重要机制之一，而胰岛素分泌延迟是胰岛β细胞早期功能障碍的表现。本研究旨在探讨GDM女性产后早期（<6个月）的胰岛素分泌特征与远期糖代谢异常发生风险之间的关系。
方法
本前瞻性队列研究纳入308例孕期诊断GDM、在产后6个月内接受口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的女性，于空腹、服糖后30分钟及2小时分别检测血清胰岛素水平。根据胰岛素水平，将受试者分为胰岛素延迟分泌组（In2h≥In30min，n=196）和胰岛素分泌非延迟组（In2h<In30min，n=112）。平均随访时间为32.7个月，采用Cox比例风险模型评估产后远期发生糖代谢异常的风险。
结果
308例女性中，有153例（49.7%）在随访期内发生糖代谢异常。
在校正分娩年龄、孕前体重指数、糖尿病家族史、GDM病史、孕期增重、孕期OGTT血糖水平、产后早期糖脂代谢情况（糖化血红蛋白、空腹胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）和产后干预因素（生活方式干预和药物干预）后，In2h≥In30min组发生远期糖代谢异常的风险较正常分泌组显著升高（HR = 1.525，95%CI：1.044~2.227，P = 0.029）。而稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）（HR = 1.080，95%CI：0.946~1.232，P = 0.255）、胰岛素敏感性指数（ISI）（HR = 0.997，95%CI：0.967~1.029，P = 0.860）、稳态模型的β细胞功能指数（HOMA-β）（HR = 1.000，95%CI：0.998~1.002，P = 0.990）、胰岛素生成指数（IGI）（HR = 0.986，95%CI：0.968~1.004，P = 0.132）和处置指数（DI）（HR = 0.998，95%CI：0.995~1.001，P = 0.250）与GDM产后发生远期糖代谢异常无显著相关性。
其余产后远期糖代谢异常的独立危险因素还包括孕期空腹血糖升高（HR = 1.580，95%CI：1.232~2.027）、产后早期高甘油三酯血症（HR = 1.395，95%CI：1.048~1.855）及产后早期的糖代谢异常（HR = 1.559，95%CI：1.045~2.337）（均P < 0.05）。
结论
GDM女性产后早期胰岛素分泌延迟是发生远期糖代谢异常的独立危险因素，为早期筛查GDM产后高危人群与分层管理提供依据。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
GDM女性是T2DM的高危人群，国内外指南均建议所有GDM女性应在产后早期再次评估糖代谢状态，尽早识别糖代谢异常高危人群并进行积极干预，为预防糖尿病发生提供有效契机。
本研究基于GDM产后前瞻性队列进行分析，发现GDM产后早期胰岛素分泌延迟是发生远期糖代谢异常的独立风险因子。本研究所描述的OGTT后胰岛素水平≥30分钟胰岛素水平（In2h≥In30min）的现象，是胰岛β细胞对葡萄糖刺激反应延迟的表现，反映胰岛β细胞储备能力下降或早期功能障碍。本研究同时分析了既往临床研究中广泛应用的胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性评估指标HOMA-IR、ISI、HOMA-β、IGI和DI的预测价值。结果显示，这些指标与GDM产后远期发生糖代谢异常无显著相关性，提示葡萄糖负荷后In2h≥In30min这个指标对预测GDM产后远期糖代谢异常的敏感性更佳。对于GDM产后早期筛查发现胰岛素分泌延迟者，可能需要更积极的生活方式干预，甚至启动药物干预。本研究为制定GDM产后个体化糖尿病预防措施提供了新的线索。
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