编者按
他汀类药物[即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抑制剂]是全球最常用的处方药之一，因其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和减少心血管事件的明确功效，被广泛推荐用于心血管疾病的一级和二级预防。美国心脏协会与心脏病学会（AHA/ACC）指南甚至建议，40~75岁之间近半数成人（主要为无心血管病史者）可考虑接受他汀治疗。
尽管多项随机对照试验（RCT）已明确证实他汀具有显著的心血管保护效益，但也有研究观察到其可能增加T2DM的发病风险，孟德尔随机化研究进一步支持了这种因果关联。他汀通过多种机制影响糖代谢，包括促进胰岛素抵抗、影响胰岛β细胞功能、干扰葡萄糖转运等。同时，部分人群（如肥胖、高胰岛素抵抗个体）对这种影响更加敏感。然而，现有RCT普遍随访时间较短，尚不足以全面评估他汀使用所带来的长期糖尿病风险。因此，亟需开展长期随访研究，以深入探讨他汀使用与糖尿病发病之间的关系，特别是评估不同他汀品种在风险上的潜在差异。
因此，该研究整合三项大型长期前瞻性研究数据：护士健康研究（NHS）、NHS II 和 健康专业人员追踪研究（HPFS），共纳入61 991例在基线时报告高胆固醇、无糖尿病/心血管疾病或癌症史的成年人。研究起始时间为1999/2000年，最长随访达23年。
他汀使用信息每两年通过问卷收集，包括使用状态、使用时长、自2004/2005年起记录具体品种与强度。研究终点为T2DM新发病例，需通过后续补充问卷验证诊断。分析采用Cox比例风险模型，调整潜在混杂因素，并通过倾向性评分加权法进行敏感性分析，以增强结论的稳健性。
他汀使用与T2DM风险正相关，且风险随使用时间显著增加
研究期间共记录6 762例T2DM新发病例。与未使用他汀者相比，使用者的T2DM发生风险显著升高（HR=1.40，95%CI：1.33~1.48）。该关联在三个队列中一致，且在多重混杂因素调整、倾向性评分加权、多个敏感性分析中均保持稳健。非肥胖者中他汀与T2DM风险的关联更强，可能因肥胖本身是强有力的糖尿病风险因素，肥胖组基线风险较高，其他因素难以进一步显著增加相对风险。但无论肥胖与否，他汀使用均与糖尿病风险升高相关。
随着他汀使用时间延长，糖尿病风险呈上升趋势：使用1~5年HR为1.36，6~10年为1.41，11~15年为1.60，≥16年HR则高达1.76。即使在仅分析当前使用者的模型中，这一线性关系仍存在。此外，诊断方式也对结果有所影响：在无症状检测出的病例中风险升高更为明显，提示他汀对糖代谢早期异常的促进作用可能较为突出。
不同品种风险不同，健康生活方式可缓解T2DM风险
研究进一步分析了五种常用他汀的糖尿病风险差异。长期使用瑞舒伐他汀关联风险最高（10年HR=1.99），其次为洛伐他汀、阿托伐他汀。相对而言，普伐他汀和辛伐他汀关联风险较低。按降脂效能分组，使用高效能他汀（瑞舒伐他汀,阿托伐他汀）者10年后糖尿病风险比为1.72，低效能他汀为1.34。进一步将不同他汀与普伐他汀比较时，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀风险仍显著更高，提示药物间可能存在“糖毒性”差异。
研究通过评分系统评估受试者生活方式因素（包括吸烟、BMI、饮食、运动、酒精摄入）。在生活方式最不健康的受试者中，他汀类药物使用者与非使用者之间T2DM的10年累计风险差异最为显著（4.5%vs.3.1%），而在坚持最健康生活方式的受试者中，该风险差异则较小（1.0% vs. 0.4%）。这一发现为高风险人群提供了切实可行的风险缓解策略——不盲目停药，而是通过生活方式干预避免不良代谢结局的发生。
生理机制探索：他汀药物多靶点干扰糖脂代谢通路
他汀增加糖尿病风险的机制尚未完全明确，当前假说包括多器官胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。
首先，他汀可降低胰岛素受体底物（IRS）磷酸化水平及葡萄糖转运蛋白GLUT4表达，导致骨骼肌和肝脏胰岛素抵抗，减少葡萄糖摄取；
其次，长期使用他汀者胰岛β细胞功能受损，表现为胰岛素分泌指数下降及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中早期胰岛素释放受抑；
此外，他汀调节脂联素和肿瘤坏死因子α等炎性因子表达，激活慢性炎症反应，加剧胰岛素抵抗；
最后，他汀干扰胆固醇代谢，降低β细胞膜的稳定性和离子通道功能，影响胰岛素释放。这些机制共同构成了他汀诱导糖尿病的生理基础。
结语
本研究明确指出，长期使用他汀类药物在高胆固醇人群中显著增加T2DM风险，且该风险随用药时间、药物种类及效能递增；但短期内他汀对心血管的获益远超糖尿病风险，临床不应因噎废食。关键在于风险识别与管理，对于有糖尿病风险因素者，应加强血糖监测并注重生活方式干预，减缓代谢负担。在精准医疗背景下，结合个体代谢状态合理选择他汀品种和剂量，有望实现治疗的优化与风险的最小化。
参考文献：1.Diabetologia. 2025 Aug;68(8):1696-1708. doi: 10.1007/s00125-025-06441-3.
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近年来，越来越多研究指出他汀类药物在带来心血管保护效应的同时，可能伴随2型糖尿病（T2DM）风险的升高。尽管短期随机对照试验提示了这一趋势，但对于长期用药风险及其机制尚缺乏系统阐述。近期一项发表在Diabetologia杂志的研究结果表明[1]，他汀类药物使用与T2DM风险呈正相关，且随使用时长增加而显著升高，不同种类的他汀其风险关联程度存在差异。在使用他汀治疗期间，采取并坚持健康的生活方式，是预防糖尿病的一种可行策略。
他汀——“救心”亦“伤糖”？
他汀类药物[即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抑制剂]是全球最常用的处方药之一，因其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和减少心血管事件的明确功效，被广泛推荐用于心血管疾病的一级和二级预防。美国心脏协会与心脏病学会（AHA/ACC）指南甚至建议，40~75岁之间近半数成人（主要为无心血管病史者）可考虑接受他汀治疗。
尽管多项随机对照试验（RCT）已明确证实他汀具有显著的心血管保护效益，但也有研究观察到其可能增加T2DM的发病风险，孟德尔随机化研究进一步支持了这种因果关联。他汀通过多种机制影响糖代谢，包括促进胰岛素抵抗、影响胰岛β细胞功能、干扰葡萄糖转运等。同时，部分人群（如肥胖、高胰岛素抵抗个体）对这种影响更加敏感。然而，现有RCT普遍随访时间较短，尚不足以全面评估他汀使用所带来的长期糖尿病风险。因此，亟需开展长期随访研究，以深入探讨他汀使用与糖尿病发病之间的关系，特别是评估不同他汀品种在风险上的潜在差异。
因此，该研究整合三项大型长期前瞻性研究数据：护士健康研究（NHS）、NHS II 和 健康专业人员追踪研究（HPFS），共纳入61 991例在基线时报告高胆固醇、无糖尿病/心血管疾病或癌症史的成年人。研究起始时间为1999/2000年，最长随访达23年。
他汀使用信息每两年通过问卷收集，包括使用状态、使用时长、自2004/2005年起记录具体品种与强度。研究终点为T2DM新发病例，需通过后续补充问卷验证诊断。分析采用Cox比例风险模型，调整潜在混杂因素，并通过倾向性评分加权法进行敏感性分析，以增强结论的稳健性。
他汀使用与T2DM风险正相关，且风险随使用时间显著增加
研究期间共记录6 762例T2DM新发病例。与未使用他汀者相比，使用者的T2DM发生风险显著升高（HR=1.40，95%CI：1.33~1.48）。该关联在三个队列中一致，且在多重混杂因素调整、倾向性评分加权、多个敏感性分析中均保持稳健。非肥胖者中他汀与T2DM风险的关联更强，可能因肥胖本身是强有力的糖尿病风险因素，肥胖组基线风险较高，其他因素难以进一步显著增加相对风险。但无论肥胖与否，他汀使用均与糖尿病风险升高相关。
随着他汀使用时间延长，糖尿病风险呈上升趋势：使用1~5年HR为1.36，6~10年为1.41，11~15年为1.60，≥16年HR则高达1.76。即使在仅分析当前使用者的模型中，这一线性关系仍存在。此外，诊断方式也对结果有所影响：在无症状检测出的病例中风险升高更为明显，提示他汀对糖代谢早期异常的促进作用可能较为突出。
不同品种风险不同，健康生活方式可缓解T2DM风险
研究进一步分析了五种常用他汀的糖尿病风险差异。长期使用瑞舒伐他汀关联风险最高（10年HR=1.99），其次为洛伐他汀、阿托伐他汀。相对而言，普伐他汀和辛伐他汀关联风险较低。按降脂效能分组，使用高效能他汀（瑞舒伐他汀,阿托伐他汀）者10年后糖尿病风险比为1.72，低效能他汀为1.34。进一步将不同他汀与普伐他汀比较时，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀风险仍显著更高，提示药物间可能存在“糖毒性”差异。
研究通过评分系统评估受试者生活方式因素（包括吸烟、BMI、饮食、运动、酒精摄入）。在生活方式最不健康的受试者中，他汀类药物使用者与非使用者之间T2DM的10年累计风险差异最为显著（4.5%vs.3.1%），而在坚持最健康生活方式的受试者中，该风险差异则较小（1.0% vs. 0.4%）。这一发现为高风险人群提供了切实可行的风险缓解策略——不盲目停药，而是通过生活方式干预避免不良代谢结局的发生。
生理机制探索：他汀药物多靶点干扰糖脂代谢通路
他汀增加糖尿病风险的机制尚未完全明确，当前假说包括多器官胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。
首先，他汀可降低胰岛素受体底物（IRS）磷酸化水平及葡萄糖转运蛋白GLUT4表达，导致骨骼肌和肝脏胰岛素抵抗，减少葡萄糖摄取；
其次，长期使用他汀者胰岛β细胞功能受损，表现为胰岛素分泌指数下降及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中早期胰岛素释放受抑；
此外，他汀调节脂联素和肿瘤坏死因子α等炎性因子表达，激活慢性炎症反应，加剧胰岛素抵抗；
最后，他汀干扰胆固醇代谢，降低β细胞膜的稳定性和离子通道功能，影响胰岛素释放。这些机制共同构成了他汀诱导糖尿病的生理基础。
结语
本研究明确指出，长期使用他汀类药物在高胆固醇人群中显著增加T2DM风险，且该风险随用药时间、药物种类及效能递增；但短期内他汀对心血管的获益远超糖尿病风险，临床不应因噎废食。关键在于风险识别与管理，对于有糖尿病风险因素者，应加强血糖监测并注重生活方式干预，减缓代谢负担。在精准医疗背景下，结合个体代谢状态合理选择他汀品种和剂量，有望实现治疗的优化与风险的最小化。
参考文献：1.Diabetologia. 2025 Aug;68(8):1696-1708. doi: 10.1007/s00125-025-06441-3.
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