编者按：慢性阻塞性肺疾病（COPD）简称“慢阻肺”，是一种常见的、可预防和治疗的疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限。2型糖尿病合并症在COPD患者中很常见，还增加了与该疾病相关的总费用。近期一项发表在Diabetes Obes Metab杂志的研究结果表明[1]，糖尿病、糖尿病前期与COPD的较高风险和COPD的生存率降低有关。

研究简介

COPD是一种可预防的慢性炎症性肺部疾病，伴有气流受限和持续呼吸道症状，2019年全球患病人数为2.123亿，总死亡人数为330万，伤残调整生命年为7440万。糖尿病也是一种具有严重后果的慢性疾病，其特征是伴有炎症和氧化应激的慢性高血糖状态。一项西班牙研究表明[2]，COPD患者中糖尿病的患病率为25.8%，在随访的第二年，18.2%的伴糖尿病的COPD患者因急性加重入院，而不伴糖尿病的COPD患者因急性加重入院的则有8.9%，COPD合并糖尿病患者的死亡发生率显著高于未合并糖尿病的COPD患者。一些横断面研究报告称，COPD患者的糖尿病患病率高于一般人群，合并糖尿病的COPD患者的结局更差，例如住院时间延长和临床环境中更高的直接住院费用[3]。

为了探讨糖尿病、糖尿病前期和糖尿病持续时间与随后的COPD风险之间的详细关联，该研究使用英国生物银行数据对452 680例基线时没有COPD的受试者进行了前瞻性分析。基线糖尿病状态的定义基于自我报告和医院登记，以及测量的HbA1c水平。研究者将糖尿病状况分为三组：（1）糖尿病（包括自我报告、历史诊断、自我报告使用胰岛素或 HbA1c≥6.5%； (2) 糖尿病前期（无糖尿病且5.7%≤HbA1c< 6.5%； (3) 参照组（无糖尿病且HbA1c <5.7%)。基线糖尿病持续时间计算为基线评估时的年龄减去糖尿病诊断时自我报告的年龄。对于没有糖尿病且基线HbA1c≥6.5%的受试者，糖尿病病程设置为0年。根据四分位数，糖尿病病程分为四组：小于1年、1~3年、3~7年、≥7年。主要结局是 COPD 发生率；次要结局是COPD病例的全因死亡率和因COPD导致的死亡率。

糖尿病、糖尿病前期与COPD的较高风险相关

该研究共纳入452 680例受试者进行分析，平均年龄为56.5岁，其中54.8%为女性。中位随访时间为12.3年（四分位距，11.4~13.2 年），共诊断出12 595例COPD病例。在COPD患者中，在COPD诊断后的中位随访期3.8年（四分位距，1.7~6.7年）内共记录了3167例死亡（其中259例由COPD引起）。

在所有受试者中，11.8%患有糖尿病前期，6.0%患有糖尿病。糖尿病前期和糖尿病患者的汤森剥夺指数、BMI、血糖水平较高，且有糖尿病家族史的比例较高，他们更有可能是老年人和正在吸烟者。此外，46.5%的患者糖尿病病程少于3年，糖尿病病程较长的患者年龄较大、BMI较低、大专以上学历、糖尿病家族史和糖尿病药物使用比例较高。

在所有受试者中，与参照组相比，糖尿病前期和糖尿病患者患COPD的风险分别增加18% (HR =1.18，95%CI: 1.13-1.24)和35% (HR =1.35，95%CI: 1.24~1.47)。此外，较高的COPD风险与较长的糖尿病病程相关，与病程< 1年者相比，病程≥7年、3 ~ 7年和1~ 3年者的多因素风险比(HR)分别为1.23 (95%CI: 1.05 ~ 1.44)、1.20 (95%CI: 1.04 ~ 1.39)和1.18 (95%CI: 1.01 ~ 1.37)。在从不吸烟者中，糖尿病患者患COPD的风险比参照组高26% (HR=1.26，95%CI: 1.04-1.54)。在吸烟者中，糖尿病前期和糖尿病患者患COPD的风险分别高出21% (HR=1.21，95%CI: 1.15-1.27)和36% (HR=1.36，95%CI: 1.24-1.49)。

剂量-反应分析显示糖尿病病程与COPD风险呈非线性关系。在COPD生存方面，合并糖尿病前期和糖尿病的COPD患者总体死亡风险分别高出9% (HR=1.09，95%CI: 1.00 ~ 1.19)和21% (HR=1.21，95%CI: 1.05~1.41)。与糖尿病病程<1年的患者相比，糖尿病病程≥7年的患者总体死亡风险增加46% (HR=1.46，95%CI: 1.11 ~ 1.92)。

多种机制可能参与从糖尿病到COPD的进展

多种机制可能参与从糖尿病到COPD的进展，包括全身炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、糖毒性、细菌感染和自主神经失调。此外，高葡萄糖暴露会诱导上皮-间质转化(EMT）通过气道上皮细胞（AEC）中的转化生长因子β（TGF-β）/Smad途径，诱导小气道功能障碍。

• 吸烟是COPD的主要原因。该研究也发现，吸烟者中糖尿病前期和糖尿病与COPD风险的关联似乎比从不吸烟者中更强。高血糖和香烟烟雾暴露对小气道功能具有协同作用。高葡萄糖水平通过TGF-β信号通路激活AEC中的EMT，从而增强了香烟烟雾暴露的影响，EMT已被证明与小气道重塑有关。因此，同时接触香烟烟雾和糖尿病可能会损害肺功能并导致COPD的发生[4]。
• 肥胖已被认为是糖尿病和COPD之间的一个重要影响因素，因为它可以通过增加脂肪组织、促进全身炎症和降低胰岛素敏感性来促进这两种疾病的发展。然而，肥胖对糖尿病和COPD之间关联的影响尚不确定。在本研究中，研究者没有观察到BMI对糖尿病和COPD之间的关联有影响，肥胖对糖尿病和COPD关系的影响有待进一步研究。
  
• 糖尿病和COPD之间存在双向关系。糖尿病不仅是遗传因素及环境因素共同作用形成，更是一种炎症性疾病。肺部的局部炎症扩散到外周血液循环中可导致全身性炎症，COPD增加的相关全身性炎症可能是新发糖尿病的原因之一，此外，COPD还可通过氧化应激、免疫失衡、自身免疫损伤、缺氧和相关脂肪因子等病理生理改变参与糖尿病的发病机制。另一方面，糖尿病引起机体持续的高血糖状态可使COPD患者呼吸道更易受细菌或病毒感染，导致呼吸困难症状加重，进一步使患者肺功能下降，影响其疾病预后。

结语

总之，该研究提示糖尿病、糖尿病前期与较高的COPD风险和较低的COPD生存率相关。COPD与糖尿病均是全球患病率较高的疾病，两者相互影响，但其相关性发病机制目前尚不完全明确。对于糖尿病患者，未来的研究需要确定控制糖尿病的最佳方法，以降低COPD的风险。

参考文献：

1.Jian Su,et al.Diabetes Obes Metab. 2023;25:2575–2585.

2.Castañ-Abad MT, Montserrat-Capdevila J, Godoy P,et al. Eur J Public Health. 2020 Aug 1;30(4):822-827.

3.Lin L, Shi J, Kang J, Wang Q. Analysis of prevalence and prognosis of type 2 diabetes mellitus in patients with acute exacerbation of COPD. BMC Pulm Med. 2021;21:7.

4.Wu N, Wu Z, Sun J, et al. Small airway remodeling in diabetic and smoking chronic obstructive pulmonary disease patients. Aging(Albany NY). 2020;12:7927-7944.