编者按：胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）自上市以来已应用于2型糖尿病（T2DM）患者的血糖管理近20年。随着研究证据日臻丰富，部分GLP-1RA强效降糖、多重代谢改善以及心血管获益的疗效被广泛认可，在国内外权威指南中的推荐地位不断跃前，位列多条临床应用路径优先推荐，惠及患者人群也日益广泛[1,2]。司美格鲁肽片作为目前全球唯一的口服GLP-1RA，推动了GLP-1RA在T2DM人群的早期及广泛应用。与此同时，GLP-1RA的药物安全性及患者耐受性亦备受广大临床医生和患者的关注。那么，即将在中国上市的司美格鲁肽片安全性如何？本文诚邀华中科技大学同济医学院附属协和医院陈璐璐教授就GLP-1RA受关注的各个安全性领域，基于司美格鲁肽片系列Ⅲ期临床研究——PIONEER系列研究的安全性数据汇总分析[3]，进行详细解读。

01 司美格鲁肽片简介

司美格鲁肽片是目前GLP-1RA中唯一获批上市的口服药物。通过与渗透促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基 ]-氨基 )辛酸钠（SNAC）共同制备，司美格鲁肽分子得以突破胃黏膜屏障吸收入血，显著提高了司美格鲁肽的口服生物利用度[4]。其优异的降糖疗效以及多重代谢获益已在系列Ⅲ期临床研究（PIONEER系列研究）中得到广泛证实，在与钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）等新型口服降糖药物的头对头研究中，司美格鲁肽片均表现出更强的糖化血红蛋白（HbA1c）降幅，以及包括减重在内更优的综合代谢获益[5,6]。2019年至今，司美格鲁肽片已在全球40多个国家和地区上市，不久之后，也即将进入中国，助力广大中国T2DM患者的血糖管理。
目前，已经发表的10项PIONEER研究中，包含了一项心血管结局试验（CVOT）——PIONEER 6[7]，其余9项研究共同探讨了司美格鲁肽片在T2DM全病程管理中相对于对照组（包含安慰剂，以及活性药物西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽）的有效性及安全性。9项PIONEER研究（未包含PIONEER 6）中，暴露于司美格鲁肽片（包含3mg、7mg、14mg全部剂量）的患者高达4116例，2236例患者使用安慰剂或活性对照药物，两组患者的基线分布相似[3]（表1）。

注：数据为PIONEER 1-5、7-10的汇总分析，对照组包含活性对照药及安慰剂

02 患者总体耐受性良好，胃肠道不良事件最为常见

总体而言，司美格鲁肽片发生严重不良事件的患者比例与对照组相似（8.6% vs 9.0%），且不良事件多以轻中度为主（重度不良事件 6.6% vs 6.8%）。司美格鲁肽片因不良事件终止治疗的患者比例略高于对照组（8.7% vs 4.2%），主要归因于胃肠道不良事件终止治疗的患者比例相对较高 （5.9% vs 1.8%）[3]（图1）。

注：数据为PIONEER 1-5、7-10的汇总分析，对照组包含活性对照药及安慰剂；SAE, 严重不良事件；AE，不良事件；GIAE，胃肠道不良事件

与注射类GLP-1RA一致，胃肠道不良事件是司美格鲁肽片最为常见的不良事件，但严重程度普遍较轻（重度事件发生率仅1.6%）（图1，图2左）。其中，恶心（15.4%）和腹泻（10.1%）相对常见，但通常发生于治疗初期的剂量递增阶段，随着时间的推移逐渐减弱（图2左）。此外，随着司美格鲁肽片药物暴露浓度升高，恶心的发生比例有增加的趋势（图2右）[3]。

注：左图中展示数据仅包含PIONEER系列中的安慰剂对照试验（PIONEER 1、4、5、7），展示了司美格鲁肽片不同剂量组及安慰剂组发生恶心的严重程度和患者比例随时间的变化；右图纳入了PIONEER 1-3、5、8、9试验数据，展示了不同剂量司美格鲁肽片药物浓度分布范围，以及发生恶心的患者比例与药物浓度的关系

图2. PIONEER系列汇总分析发生恶心的患者比例

为了提高司美格鲁肽片的治疗依从性，有必要细化患者的教育和管理[3,8]：

告知患者胃肠道反应是最常见的不良反应，如恶心、腹泻

帮助患者区分饱腹感增强（药效之一）与不适/恶心的感觉

大多数胃肠道反应为轻中度，很少会导致治疗停止

胃肠道反应通常发生在服药初期，多随治疗时间的延长而减轻

可从小剂量起始，逐渐加量，以减少胃肠道反应

在患者可耐受的原则下，尽量避免停药

3.1司美格鲁肽片安全降糖，低血糖风险低

低血糖风险是任何降糖药物都需要关注的重点事件，研究显示，严重低血糖事件可明显增加心血管死亡风险[9]。国内外权威指南[1,2]亦强调控制血糖的同时需平衡低血糖风险。GLP-1RA类药物以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌[8]，具有“智能降糖”的安全降糖模式，强效降糖的同时不增加低血糖风险。
PIONEER系列研究的汇总分析中，司美格鲁肽片严重低血糖发生比例较低，且与对照组相似（0.2% vs 0.1%）。但当背景用药包含胰岛素时，两组患者发生严重低血糖发生率均有升高趋势（1.1% vs. 0.4%）[3] （图3）。在其上市前心血管结局试验PIONEER 6研究中亦观察到司美格鲁肽片与安慰剂相似的严重低血糖发生率（1.4% vs 0.8%），均发生于联合磺脲类或胰岛素作为背景用药的患者[7]。

注：数据为PIONEER 1-5、7-10的汇总分析，对照组包含活性对照药及安慰剂；严重低血糖（据ADA定义）：指需要第三方协助的低血糖事件；SU，磺脲类药物；OAD，口服降糖药；MET，二甲双胍

图3. PIONEER系列汇总分析发生严重低血糖事件患者比例

基于司美格鲁肽片低血糖方面的安全性数据，欧洲药品委员会（EMA）版[10]说明书中推荐：

司美格鲁肽片在剂量调整过程中无需进行自我血糖监测

当司美格鲁肽片与磺脲类或胰岛素合用时，可考虑减少磺脲类或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险

在调整磺脲类和胰岛素剂量时，尤其在起始司美格鲁肽片并减少胰岛素用量时，有必要进行自我血糖监测

3.2司美格鲁肽片治疗未见恶性肿瘤风险增加

甲状腺安全性问题是GLP-1RA类药物重点关注的安全性领域，尤其是甲状腺髓样癌风险[11]。在PIONEER汇总分析数据中，发生甲状腺肿瘤的患者非常少见（司美格鲁肽片 2例，对照组1例），且未发现甲状腺髓样癌病例[3]。仅在PIONEER 6 研究中，司美格鲁肽片组发现1例甲状腺髓样癌病例，但该患者在基线时就已存在甲状腺结节和降钙素升高的情况[3]。
综合来看，司美格鲁肽片和对照组发生恶性肿瘤的患者比例相当[3]（图4），且结合试验中各个器官肿瘤发生的几率，司美格鲁肽片组并没有表现出更高的肿瘤发生的风险。但Ⅲ期临床试验研究时间相对较短，考虑到肿瘤的自然病程，仍需上市后更多监测数据评估GLP-1RA类药物的长期安全性。

注：PIONEER研究汇总纳入PIONEER 1-5、7-10的数据，对照组包含活性对照药及安慰剂；PIONEER 6对照组为安慰剂

FDA版说明书[11]强调：

具有甲状腺髓样癌既往史或家族史，以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者禁用司美格鲁肽片

应告知患者可能的甲状腺髓样癌风险及甲状腺肿瘤的症状

3.3司美格鲁肽片未增加胰腺炎风险

目前没有证据表明使用GLP-1RA与急性胰腺炎存在相关性。鉴于曾有GLP-1RA用药后发生急性胰腺炎的报道，胰腺炎仍是GLP-1RA最为关注的安全性领域之一。PIONEER汇总分析以及安慰剂对照的心血管结局试验PIONEER 6中，均未观察到司美格鲁肽片组的急性胰腺炎患者比例升高 [3,7]（图5）。

注：PIONEER研究汇总纳入PIONEER 1-5、7-10的数据，对照组包含活性对照药及安慰剂；PIONEER 6对照组为安慰剂

基于既往用药经验及安全性数据，FDA说明书[11]进行了相关建议：

有胰腺炎病史的患者应慎用司美格鲁肽片

如果怀疑胰腺炎，应停用司美格鲁肽片；一旦确诊胰腺炎，不应再使用司美格鲁肽片治疗

临床实践中，应告知患者急性胰腺炎的特征性症状

3.4 司美格鲁肽片未见增加胆囊疾病风险

曾有GLP-1RA的临床试验报告胆囊疾病（如胆石症或胆囊炎）的急性事件较对照组增多[12]，因此胆囊相关的用药安全性问题亦受到关注。已有研究表明[13]，体重快速下降是胆囊炎、胆石症发病的危险因素。GLP-1RA类药物减重效果明确，尽管尚不能建立直接联系，但不除外与此作用相关。在司美格鲁肽片的Ⅲ期临床研究汇总分析中，司美格鲁肽片组胆囊相关不良事件（包括胆石症、胆囊炎、高胆红素血症、胆绞痛等）发生的患者比例为1.2%，与对照组相似（1.1%）。其中，胆石症最为常见（0.7% vs 0.8%）（图6）。在PIONEER 6研究中，与安慰剂相比，司美格鲁肽片亦未增加胆石症发生风险（0.1% vs 0.3%）（图6）[3,7]。

注：PIONEER研究汇总纳入PIONEER 1-5、7-10的数据，对照组包含活性对照药及安慰剂；PIONEER 6对照组为安慰剂

图6. PIONEER系列研究胆石症发生率

目前FDA版说明书[11]中建议：

如果怀疑胆石症，则需进行胆囊检查和适当的临床随访

用药前加强患者沟通与指导，告知患者胆石症或胆囊炎的潜在风险，并指导患者在疑似胆结石或胆囊炎时及时就诊

3.5 司美格鲁肽片已证实心血管安全性

心血管不良事件是T2DM患者重要的合并症和致死原因。FDA要求所有新上市的降糖药物都要进行相关的心血管风险审查，必须具有良好的心血管安全性[14]。司美格鲁肽片的上市前心血管结局试验PIONEER 6已经验证其心血管安全性，与安慰剂相比，司美格鲁肽片不增加主要心血管不良事件（MACE）的发生风险[7]（图7）。PIONEER汇总分析数据亦支持上述结论，司美格鲁肽片组发生MACE的患者比例与对照组相似（1.0% vs. 1.2%）[3]。

注：MACE，主要心血管不良事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中

为进一步探索司美格鲁肽片是否具有心血管保护作用， 2019年启动了司美格鲁肽片的大型优效性设计心血管结局研究——SOUL研究（NCT03914326）[15]，共纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高危因素的T2DM患者，随机分为14 mg司美格鲁肽片和安慰剂组，观察时间长达5年。该研究将为司美格鲁肽片的心血管获益提供更全面的证据支持。

3.6 司美格鲁肽片未见糖尿病视网膜病变（DR）风险安全性信号

多项研究发现，血糖的迅速改善与DR一过性加重相关可能[16,17]。GLP-1RA强效降糖的同时是否会带来DR安全性问题亦引起临床专家的重视。目前GLP-1RA对DR的影响尚无确切结论。就PIONEER汇总分析结果而言，司美格鲁肽片与对照组发生DR的患者比例相似（3.3% vs. 3.0%）（图8左）[3]。在 PIONEER 6中，司美格鲁肽片和安慰剂的DR并发症具有相似的累积发生率（图8右），并且鲜有严重事件发生[7]。

注：PIONEER研究汇总纳入PIONEER 1-5、7-10的数据，对照组包含活性对照药及安慰剂；DR，糖尿病视网膜病变

FDA说明书[11]相关建议：

有 DR病史的患者在司美格鲁肽片治疗期间应监测DR病变的进展情况

如果患者于司美格鲁肽片治疗期间出现视力变化，应及时就医

3.7司美格鲁肽片不增加肾脏不良事件风险

在选择降糖药物时，通常需要充分考虑患者的肾功能情况，并根据估算肾小球滤过率（eGFR）调整药物剂量[1,18,19]。司美格鲁肽片早期的药代动力学试验表明[20]，不同程度肾功能受损患者司美格鲁肽片的半衰期无明显差异（152~165 h），且肾功能损害程度对司美格鲁肽片血药浓度的影响亦不显著，因此，对于使用司美格鲁肽片的患者，轻中重度肾功能不全无需调整用药剂量[11]。PIONEER 5验证了T2DM合并中度肾功能不全患者使用司美格鲁肽片的有效性及安全性，并且试验期间患者的平均eGFR水平保持稳定[21]。
在PIONEER系列的汇总分析及PIONEER 6肾脏总体安全性方面，司美格鲁肽片与对照组肾脏不良事件发生率相似（图9）。但需注意，有药物上市后报告应用GLP-1RA的患者出现急性肾损伤或慢性肾功能恶化，多数事件报告发生于恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。在PIONEER系列研究中，司美格鲁肽片与对照组患者发生急性肾损伤（AKI）的比例相似，且均处于较低水平（图9），部分患者AKI的发生与胃肠道不良事件和液体摄入不足相关。因此，再次强调了患者管理和教育的重要性。

注：PIONEER研究汇总纳入PIONEER 1-5、7-10的数据，对照组包含活性对照药及安慰剂；PIONEER 6对照组为安慰剂

司美格鲁肽片EMA[10]及FDA[11]版说明书相关推荐：

轻中重度肾功能受损患者无需调整剂量[10,11]，目前在重度肾功能受损患者中的使用经验有限[10]

不推荐司美格鲁肽片用于终末期肾脏病患者[10]

用药期间出现严重胃肠道不良反应的患者，需监测肾功能[11]

04 小结

随着GLP-1RA临床应用日益广泛，其药物安全性及患者耐受性问题备受瞩目。司美格鲁肽片是GLP-1RA的全新剂型，一方面增加了T2DM患者治疗选择，同时进一步扩大了GLP-1RA的应用范围。PIONEER系列研究已经证实司美格鲁肽片具有强效降糖和多重代谢获益。本文基于PIONEER系列研究的汇总数据分析，对多个GLP-1RA类药物受关注的安全性领域进行梳理。总体而言，司美格鲁肽片安全性良好，胃肠道不良事件常见，但多可耐受且随时间推移而减轻；该药物低血糖风险低，且在胰腺炎、胆囊疾病、糖尿病视网膜病变等方面均未显示出安全性风险增加的趋势。同时亦需强调，患者的健康教育与管理对减少药物不良反应和提高治疗依从性具有积极作用。

本文内容有助于临床医生全面了解这一新型口服降糖药的安全性数据，为未来司美格鲁肽片在中国T2DM管理的临床实践提供依据。但Ⅲ期临床试验周期相对较短，药物的安全性评估尚需要经过长期的时间检验。伴随司美格鲁肽片长期临床试验结果的进一步披露以及真实世界实践经验的不断积累，相信临床医生会更加全面地了解司美格鲁肽片的安全性。

专家简介

陈璐璐 教授

二级教授、主任医师

医学博士，博士研究生导师

华中科技大学同济医学院协和医院内分泌科，享受国务院政府特殊津贴专家
任中华医学会内分泌学分会第十届委员会副主任委员；中国女医师协会糖尿病专业委员会副主任委员;  国家药品监督管理局药品审评中心首批特聘专家；湖北省糖尿病学会前任主任委员；湖北省内分泌学会第四届, 第五届主任委员；中国心血管代谢联盟执行主席；湖北省糖尿病与代谢病临床医学研究中心主任；湖北省内分泌及糖尿病质量控制中心主任
承担有国家重点研发计划重点专项研究、多项国家自然科学基金、十一五支撑计划、湖北省科技厅重大攻关项目等。在Lancet Diabetes Endocrinology等国内外学术刊物上发表论著及专业文章415篇,其中SCI文章112篇。获湖北省科技进步一等、二等奖及中华医学科技奖一等奖等。2021年度中国十大医学影响力专家

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