编者按：我国糖尿病患者众多，但是总体血糖达标率较低；而且糖尿病患者中的超重和肥胖比例超过65%，仍存在着许多未满足的治疗需求。DCCT和UKPDS研究证据表明，早期严格控糖可使2型糖尿病（T2DM）患者长期获益；那么如何选择治疗方案，才能让T2DM合并肥胖患者早期严格控糖甚至减重达标？这种早期严格控糖和减重目标的达成能否同样为患者带来长期获益呢？《国际糖尿病》特邀中国人民解放军总医院母义明教授对今年ADA大会公布的两项早期严格控糖减重研究及其对患者的长期影响进行分析，并分享研究结果带来的启示。

我国糖尿病患者总体血糖达标率较低，诊疗形势严峻

母义明教授

调查显示，我国糖尿病患病率在近20~30年内明显增加，至2021年已有超过1.4亿中国成年人患有糖尿病[1,2]；但接受糖尿病治疗患者的血糖达标率较低（仅为49.4%）[3]。最新研究显示，虽然近年来HbA1c达标率有所提高，但也仅为64.1%；而血糖、血压、血脂三项均达标的人数微乎其微，仅为4.4%[4]。上述指标均为糖尿病并发症发生的重要因素[1]，综合达标才能控制或预防微血管病变、大血管病变和神经病变等并发症。以上数据表明，我国糖尿病患者血糖达标率仍面临着巨大挑战。
血糖达标率较低的影响因素众多，其中患者对糖尿病和肥胖的认知不足是重要原因之一：研究表明[3]，成人中超过一半不知已患糖尿病，患者对糖尿病认知较低；此外，糖尿病患者中的超重和肥胖比例超过65%[5]，体重管理不佳也是血糖未达标的重要因素之一。另一方面，医生或患者对超重和肥胖治疗不够重视，从而未在早期进行正规及严格的血糖、体重管理指导，所以目前的T2DM合并超重/肥胖的管理形势非常严峻[6]。

早期严格控糖减重带来长期获益

母义明教授

面临如此严峻形势，如何才能让T2DM患者控糖达标，达到长期获益呢？糖尿病控制与并发症试验（DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）分别对1型糖尿病和2型糖尿病患者进行了研究，结果发现血糖控制先严格后宽松组的患者获益明显，心血管和肾脏疾病发生风险相较于对照组（先宽松后严格组）分别下降了33%和52%[7]。并且早期强化血糖控制具有“代谢记忆”和“遗留效应”[8,9]：如果糖尿病诊断早期就开始严格控制血糖，可使血糖长期达标，同时减少并发症的发生[8-12]。《中国2型糖尿病防治指南》建议T2DM患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，应尽早（3个月）开始控糖并达标[1]。目前ADA指南也越来越强调早期强化控糖的理念：如果HbA1c高于目标值的1.5%~2%，应开始早期强化治疗，而且建议联合治疗[13]。
T2DM患者常伴有超重和肥胖，肥胖会进一步增加T2DM患者的心血管疾病发生风险。体重管理不仅是T2DM治疗的重要环节，还有助于延缓糖尿病的进展。超重或肥胖糖尿病患者的短期减重目标为3~6个月体重降低5%~10%[1]，从而可以进一步改善HbA1c、血压、血脂等代谢指标[6]，长期体重管理目标为BMI<24 kg/m2。总之，目前强调早期严格的血糖和体重综合管理，可降低糖尿病（尤其合并超重/肥胖患者）的微血管和大血管并发症风险，达到长期获益[7]。最近几年越来越多的药物上市，让我们有更多方法和手段对血糖和体重进行更严格的管理。

Tirzepatide为T2DM患者带来了更理想的血糖控制目标

母义明教授

Tirzepatide是每周一次皮下注射的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1（GIP/GLP-1）受体激动剂，目前已经获得FDA批准用于治疗2型糖尿病。SURPASS系列研究表明，Tirzepatide可以使2型糖尿病患者有更好地血糖和体重降幅[14]。但该药物是否可以为患者带来长期获益呢？
今年ADA年会在一项关于SURPASS1-4系列研究的事后分析中[15]，从总体上评估了Tirzepatide在血糖控制不佳的2型糖尿病人群中，早期强化治疗对长期结局的影响。一般而言，指南建议血糖控制目标在HbA1c＜7%，但该研究进行了更加严格的划分。在治疗40周后接近40%的患者达到HbA1c＜5.7%，更加体现出Tirzepatide对血糖的良好控制。研究结果还发现（图1），在第40周达到HbA1c<5.7%的患者中，其HbA1c下降和减重幅度也更大、更快。

同时与5.7%≤HbA1c≤6.5%和6.5%<HbA1c<7.0%的患者相比，在40周时达到更好血糖控制目标（HbA1c<5.7%）的患者，其BMI、空腹血糖、腰围、血压、脂质参数等代谢指标得到更明显地改善（图2），可能使长期心血管代谢并发症风险显著降低。

今年ADA年会在一项关于SURPASS1-5系列研究的事后分析中，评估了在T2DM患者中，Tirzepatide早期减重（第8周时体重减少<5%或≥5%）对第40周/42周（SURPASS4研究评估时间点为42周，其余研究为40周）时体重与血糖降幅的影响。结果表明（图3）[16]，早期减重≥5%的患者在第40周/42周时HbA1c和体重的下降幅度更大，可以带来更好的血糖和减重获益。

与早期减重＜5%的患者相比，早期减重≥5%的患者，在第40周/42周时达到HbA1c<7%，≤6.5%或<5.7%的比例更高（图4）；在第40周/42周时减重≥10%的比例和达到HbA1c<7%且减重≥10%复合终点的比例更高（图5）。

图5. 早期减重＜5%及≥5%患者达到HbA1c<7%且减重≥10%复合终点的比例

早期控糖减重获益，带来哪些启示？

母义明教授

上述研究表明糖尿病患者伴超重/肥胖人群的早期血糖和体重管理非常重要，治疗时早期进行严格管理，在目标范围内血糖下降越多、减重越多，患者可得到更多获益。那么为临床医生和患者带来哪些启示呢？
从临床医生角度，希望治疗糖尿病的药物能够控制更多的危险因素，不仅让血糖达标，还能够有效减重并且降低并发症风险（如微血管并发症和大血管并发症），甚至能够降低死亡风险，改善患者的生活质量。目前很多大型、长期的超重/肥胖人群以及糖尿病合并超重/肥胖人群的临床研究，如上述的系列研究分析提示，Tirzepatide作为一种新型药物，为医生提供了更好的治疗方向。
从患者角度，由于既往治疗手段有限，血糖和体重的控制不尽人意，目前通过新的药物治疗就能使患者血糖和体重双重达标，为患者带来新的希望。SURPASS-AP-Combo研究以中国T2DM患者为主，用Tirzepatide治疗第40周时，HbA1c降低达2.24%~2.49%，体重降低5.0 kg~7.2 kg[14]，所以Tirzepatide治疗也能够为中国患者带来强效降糖、减重与改善综合代谢指标等多重获益[15]。
总之，早期严格管理血糖和体重，不仅可以使HbA1c和体重得到长期控制，而且还能改善晚期结局，带来长期获益。Tirzepatide为临床医生提供了一种全新的“治疗武器”，在糖尿病患者中可以实现更大幅度的降糖和减重，有效降低并发症风险，提高患者的生活质量。

参考文献：

1. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版). 中华内分泌代谢杂志，2021，37(04):311-398. DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20210304-00142

2. Federation I D. IDF diabetes altals 10th edition, 2021[J]. 2022.

3. Li Y, Teng D, Shi X, et al. BMJ. 2020 Apr 28;369:m997.doi:10.1136/bmj.m997

4. Zhong VW,Yu D,Zhao L,et al.Achievement of Guideline-Recommended Targets in Diabetes Care in China:A Nationwide Cross-Sectional Study.Ann Intern Med.2023;176(8):1037-1046.doi:10.7326/M23-0442

5. 徐治萧，吴英，胡丹丹,等. 标准化代谢性疾病管理模式下不同体重变化的2型糖尿病患者的代谢指标转归. 中华内分泌代谢杂志，2023，39(04):327-335. DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20220727-00452

6. 中华医学会内分泌学分会. 中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识. 中华内分泌代谢杂志，2016，32(8):623-627.

7. Lachin J M, Bebu I, Nathan D M. The beneficial effects of earlier versus later implementation of intensive therapy in type 1 diabetes[J]. Diabetes Care, 2021, 44(10): 2225-2230.

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13. ADA. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl. 1): S5-S291.

14. Gao, L., Lee, B.W., Chawla, M. et al. Tirzepatide versus insulin glargine as second-line or third-line therapy in type 2 diabetes in the Asia-Pacific region: the SURPASS-AP-Combo trial. Nat Med 29, 1500–1510 (2023)

15. Rosenstock J, Del Prato S, Franco D R, et al. 90-LB: Characterization of Tirzepatide-Treated patients achieving HbA1c< 5.7% in the SURPASS 1-4 Trials[J]. Diabetes, 2022, 71(Supplement_1).

16. Lingvay I, Giorgino F, Van Gaal L U C, et al. 777-P: Early Weight Loss and Late Metabolic Outcomes in Tirzepatide-Treated Participants with Type 2 Diabetes[J]. Diabetes, 2023, 72(Supplement_1).

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