11月22~25日，中华医学会糖尿病学分会第二十五次全国学术会议（CDS 2023）在武汉成功召开，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科周智广教授会上为我们分享了“中国1型糖尿病的异质性”专题内容，详细讲述了1型糖尿病（T1DM）的分型及不同亚型鉴别方法。现将内容梳理如下，与君同阅！

糖尿病作为重大公共卫生问题之一，病因及发病机制复杂，其发生和进展情况也不尽相同（图1）。

图1. 糖尿病病因及分型（引自Redondo MJ Diabetologia 2020）

一  糖尿病分型历史回顾

糖尿病分型大致经历了三个阶段：基于临床特征分型（1965~1996年）、基于病因发病机制与临床特征分型（1997~2019年）、基于病因学与精准医学分型（2020年~现今）。
《糖尿病分型诊断中国专家共识》（以下简称“共识”）根据病因将糖尿病分为T1DM、单基因糖尿病（MGD）、继发性糖尿病、GDM、未定型糖尿病、T2DM共6种类型。
其重要变化如下：1、取消特殊类型糖尿病；2、保留T1DM亚型（自身免疫性与特发性、将LADA和LADY并入自身免疫性T1DM）；3、采用妊娠期糖尿病这一分型（不包含妊娠显性糖尿病与孕前糖尿病）；4、不采用混合型糖尿病名称；5、根据病因将LADA归类于T1DM，酮症倾向T2DM归类于T2DM；6、不采用未分类糖尿病这一诊断，提出未定型糖尿病（指根据临床特征及相关检查检验仍不能分型者，强调将进行随访明确病因）。

二 T1DM亚型

T1DM的发病由于胰岛β细胞破坏、胰岛素分泌缺乏所致，依据病因及起病缓急可将T1DM分成不同亚型（图2~3）。

三 新诊经典T1DM中胰岛自身抗体的分布

胰岛自身抗体阴性比例随病程呈现不同的变化（图4）。研究针对病程≤1年的新诊T1DM（n=1205），发现新诊T1DM患者中抗体总体阳性率75.5%，其中GADA 68.3%，IA2A 37.9%，ZnT8A 25.9%，抗体阴性（特发性T1DM）比例24.5%（图5）。

四 依据病因分类，对T1DM亚型鉴别诊断——自身免疫经典T1DM

01 自身免疫单基因糖尿病

（1）致病基因：迄今已知9个致病基因（AIRE、FOXP3、SIRT1等）。（2）临床特征：基因突变可致与T1DM无法区分的自身免疫性糖尿病，但通常极早发病，且可累及甲状腺、血液系统等。（3）鉴别诊断：应重视其临床综合征和基因测序的结合。

02 罕见免疫介导性糖尿病

主要包括两类：僵人综合征（GADA阳性+神经系统症状体征）、胰岛素自身抗体或胰岛素受体自身抗体介导的糖尿病。

03 免疫检查点抑制剂糖尿病

肿瘤病史+免疫检查点抑制剂药物史（胰岛自身抗体阳性）。免疫检查点抑制可诱发T1DM，甚或暴发性T1DM，有以下特点：通常发生于药物使用后几周至1年内，平均20周左右发病；约半数患者胰岛自身抗体阳性；T1DM抗体阳性者发病时间更短（55 vs. 117天）；酮症酸中毒发生率更高（86% vs. 60 %）。

五 依据病因分类，对T1DM亚型鉴别诊断——特发性T1DM 

一项针对T1DM患者（病程>50年，n = 1019）的研究发现，27.5%的患者出现单基因变异（其中7.9%归类为“可能致病”）——提示基因检测对特发性T1DM鉴别诊断具有重要意义。单基因糖尿病与T1DM区分的关键是：单基因糖尿病胰岛自身抗体阴性+ C肽存在。
单基因糖尿病在特发性T1DM中的患病状况：某研究，在482例“特发性T1DM”中，发现有20例单基因糖尿病（占4.15%）、12例MODY（5例HNF1A、4例INS、2例KCNJ11、1例HNF4A）、8例线粒体糖尿病（突变负荷水平10.72%~62.02%）。

六 依据起病缓急分类，对T1DM亚型鉴别诊断——暴发性T1DM（FT1DM）

一项分析FT1DM诱因（n=458）的研究数据显示：35.3%出现有上感症状，33.2%有腹痛或腹泻，20.6%与妊娠有关，2例与海鲜过敏有关，6.3%与药物有关（抗生素，如头孢类抗生素、青霉素、阿奇霉素；解热镇痛药如保泰松、对乙酰氨基酚、水杨酸药物、牛黄解毒片），ICI相关FT1DM有13例（包括信迪利单抗、派姆单抗、特瑞普利单抗、替雷珠单抗），疫苗相关FT1DM有2例。

七 依据起病缓急分类，对T1DM亚型鉴别诊断——缓发性自身免疫1型糖尿病（LADA）

01 LADA诊断标准

（1）糖尿病起病年龄≥18岁；（2）胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后不依赖胰岛素治疗至少半年。LADA与LADY的诊断以18岁为界。LADA是我国成人自身免疫糖尿病最常见的类型。

02 GADA滴度是预测LADA患者胰岛衰竭的重要生物标记物

自身免疫糖尿病患者的胰岛功能衰竭的异质性大，治疗需个体化。一项研究随访3年及8年，提示高滴度GADA者胰岛功能衰减速度更快（图6）。

03 一项多中心ADVENT研究发现

相较常规治疗（二甲双胍+/-胰岛素），加用沙格列汀和维生素D能显著减缓胰岛功能下降，对GADA高水平患者的作用更好。

八 糖尿病分型诊断流程

01 明确是否为NDM、GDM、暴发性T1DM和继发性糖尿病

（1）根据患者起病年龄、妊娠情况和血糖值，基本可明确NDM和GDM；（2）根据患者突发高血糖，起病伴酮症/酮症酸中毒，结合实验室检查，符合暴发性T1DM标准者可明确诊断；（3）根据特殊用药史、已知原发基础疾病所致糖尿病或免疫综合征，伴遗传综合征等，需考虑继发性糖尿病。

02明确是否为自身免疫性T1DM

临床疑诊T1DM，有如下表现之一者应先根据GADA检测结果判断分型：
（1）起病年龄<20岁；（2）以酮症或酮症酸中毒起病；（3）起病时“三多一少”症状明显；（4）起病前体型非肥胖；（5）病程1年内刺激后C肽＜600pmol/L；（6）需要胰岛素治疗＞6个月。

03 明确是否为特发性T1DM

对于起病年龄＜20岁+胰岛抗体阴性者，或起病在20~30岁+胰岛抗体阴性+起病非肥胖者，应开展基因检测，以排查单基因糖尿病如基因检测阴性，且随访中C肽处于较低水平或C肽快速下降，则考虑诊断为特发性T1DM。

04 明确是否为单基因糖尿病

对有以下特征之一者进行基因筛查：
（1）6月龄前发病；（2）起病＜20岁+胰岛抗体阴性；（3）起病在20~30岁+胰岛自身抗体阴性+非肥胖；（4）持续轻度升高的空腹血糖和HbA1c；（5）新生儿有高胰岛素性低血糖症；（6）母系遗传，伴听力受损、视神经萎缩或骨骼肌表现等；（7）与肥胖程度不符合的显著黑棘皮，有严重胰岛素抵抗；（8）合并先天性疾病或畸形等可疑与基因突变相关者。

小结

1型糖尿病具有明显异质性，针对不同的亚型，治疗和随访应个体化进行，临床上如有条件可予以进一步鉴别，并密切监测血糖、胰岛功能、自身抗体等水平。

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