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非奈利酮获CDS指南A级推荐，糖肾标准治疗地位再得“官方认证”

2025-01-15 11:03:18
作者：国际糖尿病
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编者按：2025年的脚步悄然而至，在节日气氛越来越浓厚之时，我们以满腔热情迎来了《中国糖尿病防治指南（2024版）》（下文简称“2024版指南”）的全文正式在线出版。结合最新的循证医学证据，此版指南对2020版指南进行了重磅更新，旨在指导和帮助临床医师对糖尿病及其并发症患者进行规范化综合管理，从而改善患者生活质量与临床结局。

2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）是糖尿病患者中最常见的慢性并发症之一，其发病率高，预后差，严重威胁患者的健康和生活质量。近年来，随着对糖尿病相关CKD发病机制的深入研究，非奈利酮作为一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），在治疗中显示出显著的疗效和良好的安全性，为患者带来了新的希望。鉴于此，2024版指南在糖尿病肾脏病相关章节的更新中，基于近年来非奈利酮坚实的循证证据，首次对ns-MRA在降低糖尿病相关CKD肾病进展及心血管疾病风险方面进行了独立的详细阐述，并给予了A级推荐。本文回顾了非奈利酮在指南中的推荐及其循证证据和作用机制。

一、ADA指南+CDS指南均获A级推荐，国际+国内“双料认证”非奈利酮作为T2DM相关CKD的标准治疗手段

数据显示，我国是T2DM相关CKD负担最重的国家[2,3]。相较其他地区，亚洲T2DM人群终末期肾病（ESRD）发病率更高[4]，且随疾病进展，T2DM相关CKD患者心血管疾病患病率升高[5]。此外，亚洲T2DM患者普遍合并蛋白尿且蛋白尿水平更高，而持续蛋白尿是导致我国人群肾病进展及全因死亡风险增加的独立危险因素。因此，更直接全面的心肾靶器官保护和蛋白尿管理至关重要。

2024 版指南的更新，犹如一场 “及时雨”，为国内糖尿病相关CKD的治疗带来了全新指引。这一版指南充分考量了中国患者的独特国情与疾病特征，对ns-MRA予以A级推荐，用于降低糖尿病相关CKD患者肾病进展及心血管疾病风险，无疑为广大患者点亮了一盏希望之灯。

与此同时，作为国际糖尿病领域的 “风向标”，2025 版美国糖尿病协会（ADA）指南[8]亦对非奈利酮给予直接心肾保护的A级推荐，进一步夯实其在糖尿病相关CKD治疗领域的标准治疗地位。具体推荐如下：

接受ACEi/ARB最大耐受剂量治疗的T2DM相关CKD伴蛋白尿患者，推荐联用ns-MRA以改善心血管结局，降低CKD进展风险（A）；

对于T2DM相关CKD患者，推荐使用ns-MRA来降低因心力衰竭住院的风险（A）；

为了减少CKD伴蛋白尿患者的心血管事件或CKD进展风险（估算肾小球滤过率[eGFR]≥20 mL/min/1.73m2），推荐已被临床试验证实有效的ns-MRA，应监测血钾（A）。

二、循证医学为非奈利酮 “撑腰”

（一）全球大型 Ⅲ 期研究成果斐然

非奈利酮之所以能够获得国内外指南的青睐，离不开一系列严谨、大规模的 Ⅲ 期临床试验的有力支撑。其中，FIDELIO-DKD研究[9]主要纳入T2DM相关的CKD 3~4期患者， FIGARO-DKD 研究[10]涵盖 1~4 期不同严重程度的 T2DM相关CKD患者。结果显示，非奈利酮心肾获益显著，为处于不同CKD分期的糖尿病患者带来了新的希望。

FIDELITY 研究是基于FIDELIO-DKD 和 FIGARO-DKD 两项 Ⅲ 期临床研究的CKD 1~4期患者数据进行的汇总分析，纳入患者总数高达 13 000多例。与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点事件发生风险 23%、心血管复合终点事件发生风险 14%，这一系列数据有力地证明了非奈利酮在延缓肾病进展、降低心血管风险方面的卓越实力，为临床治疗决策提供了坚实可靠的依据。

（二）中国亚组获益趋势显著

FIDELITY 研究中，与总体人群相比，中国患者的基线心血管疾病比例较低，但尿白蛋白/肌酐比值（UACR）更高。研究结果表明，非奈利酮能够显著降低中国患者肾脏复合终点事件风险43%，较总体人群获益趋势更为显著[11,12]（图1）；心血管复合终点风险降低18%，与整体人群获益保持一致。

图1. FIDELITY研究中国亚组与整体人群肾脏复合终点和心血管复合终点数据比较

除此之外，非奈利酮还有效延缓了中国患者估算肾小球滤过率（eGFR）的下降[12,13]，而且在基线蛋白尿水平较高的情况下，仍能显著降低UACR达33%（图2），且这一作用在整个治疗期间持续[11,12]。

图2. FIDELITY研究中国亚组与整体人群eGFR和蛋白尿数据比较

三、非奈利酮直接心肾保护的独特机制：强效阻断MR过度活化，直击糖尿病相关CKD炎症纤维化疾病发展通路

炎症、纤维化贯穿T2DM相关CKD进展全程，既往研究显示，早期炎症纤维化指标升高与蛋白尿和肾衰竭风险、心血管和全因死亡风险增加密切相关，需要重视炎症纤维化的早期干预，而现有治疗药物更多强调了以干预血流动力学和代谢途径为主。MR的发现为炎症和纤维化早期干预提供了新的有效治疗靶点。MR广泛分布于肾心多种组织细胞，发挥调节水盐平衡和炎症纤维化等重要生理作用。MR过度活化是糖尿病心肾等靶器官慢性微炎症和纤维化的关键驱动因素，通过靶向MR过度活化实现精准抗炎和抗纤维化治疗已成为糖尿病肾病（DKD）治疗新策略。

非奈利酮是目前唯一有确证心肾获益证据的ns-MRA，相较于第一代甾体类MRA螺内酯和第二代MRA依普利酮，其独特的大块状分子结构，犹如一把精准的 “钥匙”，与广泛分布于肾脏和心脏组织的盐皮质激素受体（MR）具有更高的选择性、更强的亲和力，能够全面且强效地阻断MR的过度活化，直击心肾炎症纤维化本质，将这一导致疾病恶化的 “源头” 牢牢锁住，从而达到心肾双获益的效果[14]。无论是在延缓肾病进展还是降低心血管事件风险方面，非奈利酮都展现出令人瞩目的卓越成效。

中国患者使用非奈利酮可能获得更优获益，也与中国糖尿病相关CKD患者更易出现MR过度活化相关。首先，我国多地饮食习惯导致高盐摄入相对普遍；其次，我国人群盐敏感基因的携带率相对较高[15,16]。而T2DM、高盐均为MR过度活化的关键因素，以上遗传背景以及饮食文化特点，导致我国T2DM相关CKD患者的MR过度活化程度可能更高，相应CKD疾病进展速度、靶器官损伤更重 [17-19]。因此，在中国临床实践中，更早、更积极地应用非奈利酮，是帮助T2DM相关CKD切实有效遏制疾病进展的有效手段。

四、总结与展望

时隔4年，中国T2DM指南重磅更新指引临床诊疗新策略，其中非奈利酮被首次纳入并予以A级推荐，与此同时，2025 版 ADA 指南也保持了对非奈利酮的一贯A级推荐。这两份指南在糖尿病诊疗领域的权威性不言而喻，它们如同指引方向的灯塔，为全球医护人员制定治疗方案提供着关键依据。非奈利酮能够同时获得中国与美国权威指南的高度认可，无疑是对其疗效和安全性的强有力支持。这意味着，在糖尿病相关CKD治疗的漫漫征途中，非奈利酮已稳稳占据重要一席，成为临床医生手中帮助患者对抗疾病进展的关键“武器”。

参考文献

1.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025；17(1): 16-139.2.Ying M, et al. Nephron. 2024; 148(2): 113-123.3.Deng Y, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jul 1; 12: 672350. 4.Thomas MC, et al. Nat Rev Nephrol. 2016 Feb; 12(2): 73-81.5.Tonelli M, et al. Can J Kidney Health Dis. 2019 Jun 13; 6: 2054358119854113.6. Parving HH, et al.Kidney Int.2006 Jun; 69(11): 2057-63.7. Sui Z, et al. Nephrology (Carlton). 2020 Sep; 25(9): 714-722.8.American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl.1): S20-S251.9.Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.10.Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.11.Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022 Feb 10;43(6）:474-484.12.Abstract WCN24-AB-432 presented at the World Congress of Nephrology 2024 (WCN’24); 13-16 April 2024; Buenos Aires, Argentina.13.Bakris GL, et al. Kidney Int. 2023 Jan;103(1):196-206. 14.《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 中华糖尿病杂志，2023; 15(10): 907-916.15.Xu H, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2016 Mar 23; 17(1): 147032031663389616.Shen W, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Feb; 23(4): 1652-1660. 17.Mills KT, et al. JAMA. 2016 May 24-31; 315(20): 2200-10. 18.He J, et al. J Am Soc Nephrol. 2016 Apr; 27(4): 1202-12. 19.中国居民膳食指南2022版. 中国营养学会编著2022年.