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专访Norbert Freinkel奖得主：从ATLANTIC DIP项目历程，聚焦女性糖尿病管理 | ADA2024

2024-08-02 16:29:59
作者：国际糖尿病
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编者按：第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，爱尔兰戈尔韦大学、临床试验研究所主任Fidelma Dunne教授被授予Norbert Freinkel奖，以表彰其在糖尿病和妊娠的理解和治疗方面的杰出科学成就，尤其是她参与发起了大西洋妊娠糖尿病（ATLANTIC DIP）项目。在会议现场，《国际糖尿病》记者有幸采访到Dunne教授，她在获奖报告中系统介绍了ATLANTIC DIP项目。

专访Fidelma Dunne教授@ADA2024

《国际糖尿病》您能简要介绍一下ATLANTIC DIP项目吗？

Fidelma Dunne教授：ATLANTIC DIP是一个在爱尔兰岛1/4地区开展临床和研究活动的项目。其目的是找到关于妊娠糖尿病（GDM）的患病率、围生期结局以及GDM后未来患糖尿病风险的准确数据。此外，该项目试图确定孕前糖尿病患者人数及其围生期结局，以便为该地区女性设计和实施适当的临床管理计划。目前，ATLANTIC DIP数据已被用于改善整个人群的妊娠管理。

《国际糖尿病》为了改善GDM或糖尿病合并妊娠女性的血糖管理及母婴结局，孕前管理（PPC）尤为重要。基于ATLANTIC DIP项目，糖尿病女性PPC存在哪些障碍？应着手从哪些方面改善？

Fidelma Dunne教授：ATLANTIC DIP项目发起之时，爱尔兰并无PPC，我们设计了一个可以在该地区实施的项目，并得到卫生研究委员会（HRB）的资助。我们发现，如果女性参加PPC，妊娠结局会显著改善，这与更好的血糖控制、更多使用叶酸和更少使用致畸药物有关。现在，该项目作为标准治疗在临床环境中得到广泛应用。从经验来看，糖尿病女性PPC障碍包括PPC地点、工作限制、家庭责任和医疗团队成员态度消极。在干预措施方面，我们建议所有孕妇补充维生素D，并提供关于生活方式和运动的教育。我们所有诊所都能实施饮食干预，且患者每次就诊时都会得到很好的管理。

《国际糖尿病》您的团队也开展了EMERGE研究观察二甲双胍治疗GDM的效果。您如何评价早期使用二甲双胍在其中的作用？

Fidelma Dunne教授：之所以设计EMERGE研究，是因为既往缺乏观察GDM患者早期使用二甲双胍是否有益的双盲安慰剂对照试验。既往研究表明，二甲双胍在减少孕妇体重过度增加方面有益。在GDM人群中的研究已表明，胰岛素治疗与体重过度增加相关。在EMERGE研究中，GDM女性被随机分配接受二甲双胍或安慰剂治疗。二甲双胍组孕妇需要胰岛素治疗的概率降低25%，妊娠期间体重过度增加较少。暴露于二甲双胍的婴儿出生时体重接近正常，大于胎龄儿（LGA）和巨大儿的发生率显著降低，小于胎龄儿（SGA）的发生率无统计学意义的增加，未观察到早产发生率的增加。所以，使用二甲双胍没有增加新生儿或产妇的发病率。这项严格进行的双盲安慰剂对照试验表明，二甲双胍是治疗GDM的一种非常有用的药物。

《国际糖尿病》您的团队今年初发表的一项研究发现孕期接受治疗的GDM女性在确诊10年后出现糖耐量异常和不良心血管风险因素的风险仍很高。基于此，您认为GDM管理中应如何加强长期随访和干预？

Fidelma Dunne教授：从长期来看，大多数患有GDM的女性产后患2型糖尿病（T2DM）的风险更高，这一点在我们和其他人的随访研究中已得到证明。而且，这些女性患心血管疾病（CVD）的风险也增加，且独立于糖尿病。因此，在爱尔兰，我们针对这些女性制定了一项慢病预防计划，她们怀孕后会被纳入由初级保健提供的项目，每年接受相应检查和干预。我们希望通过这一措施能够长期有效地减少这些女性慢病的发生。

获奖报告：ATLANTIC DIP——改变现状，改善母婴健康

Dunne教授首先感谢ADA对其团队过去20年工作的认可。她在准备奖项时查阅Norbert Freinkel相关资料，了解到他是一位善良而有爱心的医生，研究非常具有前瞻性，他的哲学是“一项研究应围绕一个未解决的患者问题展开，在几个层次和学科之间寻求解决方案，共享方案并将其用于解决问题”。Dunne教授在其演讲中介绍了他们在爱尔兰所做的事情，从中或可发现他们试图遵循的一些哲学。

项目背景

Dunne教授的学术之旅始于戈尔韦大学医学院，1984年毕业后在爱尔兰医疗系统工作，1990年去伯明翰大学攻读博士学位，但与糖尿病和妊娠无关。有一天到妇科医院协助管理糖尿病女性，完全改变了其职业轨迹，2003年她再次回到爱尔兰医疗系统工作，2005年开始接管糖尿病和妊娠服务。当时，人们极其缺乏糖尿病和妊娠相关知识，没有联合诊所、电子数据库、关键护理指标，也没有GDM患病率或结局信息，当地GDM管理方案、指南和筛查实践不统一，没有关于1型糖尿病（T1DM）或T2DM女性诊疗或结局的信息。

考虑到这些，Dunne教授向HRB申请创立了ATLANTIC DIP项目并得到资助，开启了长达20年的学术中心和卫生系统交付中心之间的工作。ATLANTIC DIP项目涵盖爱尔兰陆地面积的1/4，5家医院能够提供PPC。项目旨在建立一个临床和研究网络，开发一个电子收集工具——DIAMOND，确定妊娠前T1DM或T2DM的孕产妇和新生儿结局、GDM患病率及其结局，以及GDM后患者持续血糖异常的可靠患病率。

项目产出

孕前糖尿病

管理现状

第一篇文章于2009年发表在Diabetes Care[1]，以确定该地区2006~2007年孕前糖尿病患者妊娠结局，结果非常糟糕——先天性畸形、围生期死亡、死产的发生率分别是背景人群的2倍、3.5倍和5倍，50%婴儿为LGA；仅28%女性接受PPC，43%服用叶酸，51% HbA1c≤7%。这些女性没有得到足够的PPC，他们研究[2]发现，与未参加PPC者相比，参加PPC的女性更有可能服用叶酸，更不可能吸烟或服用潜在致畸药物，整个孕期HbA1c水平均较低（图1），其后代严重不良结局发生率较低。与仅接受常规产前护理者相比，接受PPC的患者并发症费用减少2578欧元。

图1. 参加PPC的女性整个孕期HbA1c水平均较低

干预效果

前瞻性评价比较2005~2007年与2008~2010年孕前糖尿病患者6年以上妊娠结局[3]发现，参加PPC的人数增加（28%→52%），血糖控制改善，活产率增加（74%→92%），围生期死亡率下降（6.2%→0.65%），T1DM母亲所生LGA减少（30%→16%），择期剖宫产增加而紧急剖宫产减少。进一步观察[4]发现，干预措施引入10年后，不良新生儿结局显著改善，先天性畸形（5%→1.8%）和死产（2.3%→0.4%）减少；孕妇接受孕前检查（23%→49%）和服用叶酸（45%→71%）的人数增加，血糖控制持续改善。

ATLANTIC DIP还观察了孕前糖尿病女性妊娠期糖尿病视网膜病变（DR）情况[5]。在纳入的307例受试者中，185例（60.3%）进行了充分的视网膜检查。而参与PPC与接受充分筛查相关（OR 6.23，95%CI：3.39~11.46，P<0.001）。在接受充分筛查的患者中，25.9%出现视网膜病变进展，妊娠早期与晚期之间的收缩压升高和HbA1c降幅更大会显著增加进展概率，相当大比例女性妊娠期间继续表现出视网膜病变进展。

这项研究工作从占爱尔兰1/4的ATLANTIC DIP地区向外扩展，与其他产前中心合作，并完成了两次国家审计[6,7]，确定了为糖尿病女性提供孕前和孕期管理需要改善之处，团队于2016年获得爱尔兰国家医疗保健奖。

妊娠糖尿病

ATLANTIC DIP项目在5500例妊娠24~28周的女性中进行了口服葡萄糖耐量试验（OGTT）筛查GDM。根据IADPSG标准，GDM检出率为12.4%。GDM与不良妊娠结局（妊娠高血压、羊水过多和剖宫产）和新生儿结局（早产、LGA、新生儿入院、新生儿低血糖和呼吸窘迫）发生率显著增加相关[8]。

2015年一项研究[9]表明，在爱尔兰初级保健中提供GDM筛查，尽管其益处被认可，但由于接受率低、初级保健提供者参与度低及其存在担忧而不可行。另一项研究评估了在爱尔兰初级和二级医疗机构中GDM筛查的成本效益[10]，发现普遍筛查具有成本效益，但条件所限，在二级医疗机构进行GDM筛查似乎是更好的解决方案。

研究团队还观察了GDM患者产后血糖状态，并与糖耐量正常（NGT）人群对比。结果发现，产后早期筛查时，15.6%的GDM女性存在糖耐量异常，NGT人群为0.8%；产后5年，25.9%的GDM女性存在糖耐量异常，NGT人群为3.6%。研究人员探索GDM患者简化随访方案[11]，发现联合使用HbA1c≥5.7%和空腹血糖（FPG）≥5.6 mmol/L的切点，将识别90%的GDM后糖耐量异常，可减少70%的OGTT检测，对医患都很便利，并可能提升这些T2DM风险显著增加女性的长期复查概率。

GCK-MODY

研究团队观察了葡萄糖激酶基因突变导致的青少年起病的成人型糖尿病（GCK-MODY）在妊娠人群中的患病率，并确定其与GDM孕妇的临床特征[12]。结果发现，在接受筛查的ATLANTIC DIP人群中，GCK-MODY患病率为0.12%，而在GDM人群中患病率增至0.93%，FPG≥5.5 mmol/L人群中为2.56%。FPG和BMI能显著区分GCK-MODY和GDM（P<0.0001）（图2）。BMI<25 kg/m2和FPG≥5.5 mmol/L的联合标准的敏感度68%、特异性96%，检测2.7例GDM女性就能发现1例GCK-MODY。

图2. 按糖尿病类型划分的临床变量箱须图

孕期体重过度增加

在ATLANTIC DIP人群中，59%的女性体重过度增加。在所有孕妇中，孕期体重过度增加会增加LGA和巨大儿的发生率。体重过度增加还与GDM孕妇发生妊娠期高血压的概率增加相关，而胰岛素治疗进一步增加了GDM孕妇发生LGA和巨大儿的概率[13]。

研究人员开始思考GDM女性的治疗方法，首先观察了饮食和运动干预[14]。结果发现，对GDM孕妇进行医学营养和运动治疗，可降低LGA和巨大儿的发生率，且不增加SGA发生率；与NGT母亲相比，GDM母亲后代的新生儿不良复合结局风险下降21%。另一项研究[15]发现，胰岛素治疗的GDM女性后代入住新生儿重症监护病房（NICU）、新生儿低血糖和羊水过多的发生率较高。

为了探讨GDM女性早期应用二甲双胍的作用，研究人员开展了EMERGE研究，结果于去年10月发表在JAMA[16]。这项双盲安慰剂对照试验于2017年6月至2022年9月从爱尔兰两家中心纳入510例患者（535次妊娠）GDM患者，并随访至产后12周。主要结局是妊娠32周或38周胰岛素起始或FPG≥5.1 mmol/L的复合结局。结果发现，二甲双胍组与安慰剂组的主要复合结局无差异，但二甲双胍对重要预设孕产妇和新生儿次要结局有积极影响，起始胰岛素治疗概率降低25%、32周或38周FPG显著较低（图3）、孕期体重增加更少、治疗满意度更高。在新生儿结局方面，二甲双胍组早产未增加，但新生儿较小（包括平均出生体重较低、体重>4 kg比例较低、>90%百分位数比例较低、冠跟长度较短）。目前，EMERGE母婴随访研究正在开展之中。

图3. 二甲双胍组与安慰剂组起始胰岛素治疗时间和FPG水平的比较

项目影响

国家层面来说，ATLANTIC DIP项目使得爱尔兰糖尿病和妊娠管理更加有序，且政府提供了大力支持。目前，爱尔兰有一个强大的视网膜筛查项目，是国家糖尿病筛查项目的一部分。女性妊娠期间会接受两次筛查，若其视网膜病变恶化，会立即到视网膜诊所就诊。全国性孕前审计工作已由卫生部接管，并通过全国临床医嘱办公室集中管理。重要的是，从去年开始，GDM女性被允许加入国家疾病预防计划，每年接受检查，以应对不断增加的CVD及T2DM风险。此外，全国性普遍筛查正在考虑之中。

关于ATLANTIC DIP项目的国际影响，其团队人员已参与多项全球试验，如DALI、CONCEPTT、EVOLVE和EXPECT等。2017~2022年，在全球专家共同努力下，发表了5个核心结局集[17-21]和1个患者报告结局集[22]。这些文件非常重要，可以将数据结合起来供国际社会使用。

那么，从ATLANTIC DIP项目学到了什么呢？Dunne教授总结道，临床护理过程是良好围生期结局的基础；有条不紊地收集日常数据很有用；团队合作很重要；重新审视旧数据，提出新问题；联系和合作很重要；针对母婴结局规范开展随机对照试验是一项艰巨任务。