编者按

研究人员对SZ-A的探索从未停止，在第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，最新证据首次证实[1]，SZ-A通过上调脂肪酸氧化、恢复线粒体稳态改善非糖尿病慢性肾脏病（CKD）大鼠的肾损伤，保护肾脏，且独立于其降糖作用，这为临床扩大SZ-A的适用人群提供了科学依据。本刊特邀北京协和医院肖新华教授对该研究进行了精彩点评。

SZ-A通过调节脂肪酸代谢和恢复线粒体稳态改善大鼠非糖尿病性慢性肾病

研究背景

目前CKD的治疗策略侧重于改善生活方式和控制多重危险因素，糖尿病是CKD进展为终末期肾脏疾病的主要原因。SZ-A是中国NMPA于2020年批准的治疗T2DM的天然药物，其有效组分在肾脏中分布最高，并且临床观察发现其对糖尿病肾病有一定改善作用。然而，SZ-A对肾损伤的保护是否独立于降血糖作用及其可能机制尚未完全阐明。本研究旨在评估SZ-A在减缓非糖尿病CKD进展方面的作用及可能机制。

研究方法

研究人员建立了腺嘌呤诱导的CKD大鼠模型，给予不同剂量的SZ-A，每日灌胃，治疗4周。实验结束后，对各组大鼠的肾脏进行功能评估，并采集肾组织进行转录组测序分析，同时通过构建转化生长因子β1（TGF-β1）诱导的大鼠原代肾小管上皮细胞模型进行体外机制验证。

研究结果

研究结论

SZ-A能够在腺嘌呤诱导的CKD大鼠模型中延缓CKD的进展，显示SZ-A可能是一种具有显著改善CKD潜力的治疗药物。

专家点评

肖新华 教授

北京协和医院

SZ-A是由桑枝总生物碱组成的国内首个降糖天然药物

SZ-A是于2020年3月获得NMPA批准用于T2DM治疗的1.2类创新药， 其Ⅲ期临床研究[2]显示，单独服用SZ-A可降低T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）1.0%，联合二甲双胍可降低HbA1c 0.9%。此外，在降低血糖的同时还显示出体重减轻、血脂改善等综合获益[3]。

现有研究发现SZ-A主要通过如下3方面机制改善代谢：一是，直接抑制糖苷酶的活性，抑制肠道葡萄糖吸收，调节糖运转、糖酵解及糖异生的酶，促进肝内葡萄糖代谢，以此降低葡萄糖浓度；二是，改善脂肪组织对胰岛素的敏感性，促进脂肪组织对葡萄糖的利用，提高胰岛素利用率，从而降低血糖；三是，促进胰岛素和GLP-1分泌，同时抑制胰高血糖素的产生，增加血液中葡萄糖的消耗，降低血糖。

首次证实：SZ-A在CKD中的肾脏保护作用独立于其降糖效应，未来可期

CKD因其高患病率、高致残率、高医疗花费和低知晓率——“三高一低”的特征，已成为全球范围内危害人类健康的重要公共卫生问题。随着糖尿病患病人数剧增，肾脏作为重要靶器官，损害也随之增多。我国糖尿病患者中20%~40%会发生CKD，进而导致ESKD和心血管疾病风险显著增加[4]，因此临床中亟需有更多肾脏获益的新型降糖药物出现。SZ-A口服吸收入血后，有效组分在肾脏中分布最高，临床观察对糖尿病肾病有一定作用。然而，SZ-A保护肾脏的机制以及对肾功能的影响是否依赖于降糖作用迄今尚未阐明。

该研究首次亮相今年ADA年会。结果显示，使用SZ-A口服治疗4周后可剂量依赖性减轻腺嘌呤诱导的大鼠肾损伤。进一步分析显示，SZ-A的肾脏保护作用与上调脂肪酸氧化信号通路、抑制炎症和恢复线粒体稳态密切相关。该研究表明，作为首个获批的天然降糖药物，无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病，SZ-A均有肾脏保护作用，这将为其在CKD治疗领域的探索奠定理论基础。

总之，SZ-A利用自身多组分的优势发挥改善肠道微生态、调节脂代谢、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞、促进GLP-1分泌等多重药理作用。基于该研究的发现，我们期待未来进一步探索并验证其治疗CKD、保护肾脏的潜力，为临床有效管理CKD患者添砖加瓦。

参考文献：

1.Song J, et al. 393-P - SZ-A Ameliorates the Nondiabetic Chronic Kidney Disease by Modulating Fatty Acid Metabolism and Restoring Mitochondrial Homeostasis in Rats. Presented at ADA 2024.

2. Qu L，et al. Diabetes Care. 2021; 44: 1324-1333.

3. 中国老年学和老年医学学会. 中西医结合研究.2023.15(4):239-253.

4. Yongze Li, et al. BMJ. 2020; 369: m997.