编者按

葡萄糖激酶激动剂（GKA）通过重塑2型糖尿病（T2DM）患者葡萄糖稳态发挥治疗效果，其机制包括改善胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌、恢复胰岛功能和增加肝脏胰岛素敏感性等。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）通过抑制近端肾小管葡萄糖转运蛋白对葡萄糖的重吸收，达到通过尿液排糖的目的，长期使用对肾脏、心脏功能均有保护作用。那么，这两类药物联合使用会碰撞出什么样的“火花”呢？第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）最新公布的一项基础研究表明，当GKA与SGLT2i联用时，各自作用特点均得以保留，并有相互增强的作用。为了进一步探秘研究背后的故事，本刊邀请本研究通讯作者——前美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所成员，ADA专业委员，华领医药首席科学官李长红博士进行详细解读。

多格列艾汀与卡格列净联合用药对小鼠血糖稳态的影响

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韩东娜1，张婷婷2，孟诗1，陈力3，李长红1,3

1南京盛德瑞尔医药科技有限公司；2北京大学第一医院；3华领医药技术（上海）有限公司

目的

本研究旨在评估多格列艾汀和SGLT2i卡格列净两药联合使用对小鼠葡萄糖稳态的调节作用，为临床联合治疗奠定基础。

方法

在单剂量研究中，野生型小鼠经灌胃给予多格列艾汀（30 mg/kg）、卡格列净（30 mg/kg）或相同剂量联合用药，然后每组口服葡萄糖（2g/kg）。在连续5天给药研究中，小鼠每天给予多格列艾汀（15 mg/kg，每日两次）、卡格列净（30 mg/kg）或相同剂量联合用药，连续5天。使用血糖仪检测随机血糖、禁食一夜后血糖、重新进食3小时后血糖，以及相应的激素水平。使用HTRF试剂盒检测胰岛素、胰高糖素和活性GLP-1水平。

结果

单剂量研究结果显示，卡格列净在不改变GLP-1和胰岛素分泌的情况下可降低血糖水平；相比之下，多格列艾汀通过增加GLP-1和胰岛素分泌，对口服葡萄糖耐量试验（OGTT）（30分钟）表现出更好的降糖效果（图1）。两药联用时，药物对葡萄糖、胰岛素、GLP-1分泌的影响仍然存在，但可导致葡萄糖刺激后的胰高糖素分泌增加（图2）。

图1. 单剂量卡格列净或多格列艾汀对野生型小鼠的影响

图2.单剂量卡格列净和多格列艾汀联合给药对野生型小鼠的影响

连续5天给药研究结果（图3）显示，多格列艾汀通过增加胰岛素和GLP-1的释放，在随机血糖和重新进食3小时后这两个时间点与卡格列净相比显示出更优降糖效果。另一方面，卡格列净降低空腹血糖水平更有效。两药联用时，血糖水平在各时间点均降低，且优于单独用药，多格列艾汀对胰岛素和GLP-1的刺激作用维持不变。

图3.卡格列净、多格列艾汀或两者联合给药5天对血糖水平（随机、禁食过夜和3小时复食）（A）、胰岛素（B）、GLP-1（C）和胰高糖素（D）分泌的影响

结论

本研究证实，GKA和SGLT2i通过不同的机制降低血糖水平。GKA通过改善胰岛素和GLP-1的分泌来实现控糖作用（图4），而SGLT2i对控糖激素分泌无直接影响。当两种药物联用时，各自作用特点均得以保留，并有相互增强的作用。

图4. 多格列艾汀的作用机制

  专家解读  

李长红 博士

《国际糖尿病》

这项小鼠模型实验设计的初衷是什么？

李长红博士：这项基础研究主要有两个目的。其一，在GKA多格列艾汀已上市、SGLT2i卡格列净等在临床得到广泛应用的背景下，探索临床医生关注的热点话题，即两药联合使用效果如何？其二，从机制上探讨两类药物是否具有协同作用。

《国际糖尿病》

本研究观察到的主要结果是什么样的？

李长红博士：单次给药研究显示，多格列艾汀、卡格列净两药均能够降低OGTT 30分钟血糖，但多格列艾汀的降糖效果比卡格列净更优；两药联合治疗的降糖作用又优于各自单药治疗。

连续5天给药研究中，给予多格列艾汀每日两次（上下午各1次）、卡格列净每日下午/1次的方式，模拟临床两药的联合应用。结果显示，多格列艾汀和卡格列净用药后第5天随机血糖均降低，其中多格列艾汀降低随机血糖效果优于卡格列净，两药联合进一步降低随机血糖；与多格列艾汀相比，卡格列净降低第6天过夜空腹血糖更显著，两药联合进一步降低空腹血糖；无论单药还是联合用药，均能降低第6天过夜空腹再进食3小时后的餐后血糖。

关于激素水平的变化，与前期临床研究特点一致，卡格列净对激素分泌无任何影响，多格列艾汀能够明显刺激GLP-1和胰岛素分泌。两药联合后，多格列艾汀刺激GLP-1和胰岛素分泌的作用依然保留。

有趣的是，两药联合对胰高糖素分泌也有一定刺激作用，使之分泌相对增加。我们知道，GKA能够通过胰岛去极化来刺激胰岛素分泌。本次ADA年会上展示的另一项我们与北京大学第一医院张婷婷教授合作的研究（1740-P：SGLT2i卡格列净对SUR1基因敲除小鼠胰高糖素分泌影响）表明，SGLT2i在特定条件（当α细胞因KATP通道缺失而去极化时）下，可以通过对α细胞的直接作用刺激胰高糖素分泌。既往文献观察到SGLT2i的心脏获益部分来自对胰高糖素分泌的刺激作用，我们推测，长久来看，两药联用后胰高糖素分泌进一步增加有可能使心脏获益得到加强。

《国际糖尿病》

本研究中，激素水平分泌变化是如何评估的？

李长红博士：小鼠胰岛素分泌与人存在差异。无论从分离胰岛的灌流实验还是活体实验来看，小鼠第一时相胰岛素分泌高峰出现在服糖后30分钟内，与人的第一时相胰岛素分泌比较吻合，但第二时相胰岛素分泌非常低，不太适合开展第二时相胰岛素分泌研究。结合小鼠这一特点，本研究采用了OGTT 30分钟取样点来开展胰岛素检测，以反映第一时相胰岛素分泌。同时，研究也检测了GLP-1、胰高糖素水平。

《国际糖尿病》

这一动物研究结果对临床两药联合有什么启发？

李长红博士：首先，两药联合时降糖作用得到放大，医生可能要考虑根据患者反应来调整剂量。其次，两药作用机制不同，但联用后各自独特特点都得到保留，不会出现作用相互抵消，而且有进一步加强的趋势，这打消了医生对联合用药的顾虑，可以直接指导临床医生用药。最后，本研究也有助于开拓一些新的研究思路，由于进一步刺激了胰高糖素分泌，SGLT2i对心脏的保护作用可能在与GKA长期联合使用的情况下得到放大，临床医生可以在未来的研究中注意观察这些现象。

现场掠影