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EASD中外对话：IcoSema引领联合降糖新高度！全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂3期临床数据重磅公布

2024-09-18 14:54:07
作者：国际糖尿病
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2型糖尿病（T2DM）病理生理机制复杂，且病程进行性发展，不同作用机制的药物联合已成为国内外指南推荐的重要治疗策略。随着胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂和基础胰岛素周制剂相继研发成功，T2DM注射治疗已步入周制剂时代；为进一步满足临床治疗需求，两者强强联合的基础胰岛素/GLP-1RA周制剂应运而生。
IcoSema是基础胰岛素周制剂依柯胰岛素与GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的联合制剂，其3期COMBINE研究结果于第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上重磅公布，引发临床高度关注。会议期间，围绕T2DM联合降糖和临床未满足需求以及IcoSema研发进展等热点问题，本刊对北京大学人民医院纪立农教授和奥地利格拉茨医科大学Julia K. Mader教授进行了专访。

一、优化联合策略：基础胰岛素+GLP-1RA相得益彰，周制剂的联合制剂应运而生

机制互补，增效减副：基础胰岛素联合GLP-1RA纠正T2DM多种病理生理缺陷

Julia K. Mader教授：从作用机制来看，基础胰岛素与GLP-1RA药物联合，可通过机制互补的方式纠正T2DM多种病理生理缺陷（图1），有效发挥降糖作用。其中，基础胰岛素可增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原分解和糖异生从而减少肝糖输出，有效控制空腹血糖；GLP-1RA具有多效性作用，包括促进胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素、延缓胃排空以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感等，从而发挥降糖和减重作用。而且，两者联合还可减少与单独使用基础胰岛素或GLP-1RA相关的主要不良反应[1-3]。

图1. 基础胰岛素与GLP-1RA机制互补，覆盖T2DM多种病理生理缺陷

纪立农教授：随着T2DM病程进展，尽管使用口服降糖药物（OAD）和GLP-1RA，仍有很多患者最终需要胰岛素治疗以实现和维持血糖控制。既往已有研究证实基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗的临床获益，DUAL系列研究证实，基础胰岛素与GLP-1RA两种药物联合（德谷胰岛素利拉鲁肽注射液），增强降糖效果，提高HbA1c达标率，减少胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加风险[4]。

频繁注射的负担成为临床主要挑战，基础胰岛素/GLP-1RA周制剂提供可行解决方案

纪立农教授：对于注射类降糖药物，频繁注射的负担是阻碍患者及时起始和依从治疗的主要因素之一。传统基础胰岛素需每日注射、每周至少7次注射，基础-餐时胰岛素方案则需要两只注射笔、每周14~28次注射，注射负担沉重。临床亟需能进一步简化治疗方案、减轻注射负担的新方案。联合制剂将两种药物合二为一，已逐渐成为联合用药新趋势，也是注射类药物联合治疗的新方式。基于临床未满足需求，基础胰岛素/GLP-1RA周制剂IcoSema应运而生，仅需1支注射笔、每周注射一次，为减轻注射负担提供可行的解决方案（图2）。

图2. 基础胰岛素/GLP-1RA周制剂IcoSema每周注射一次，减轻患者注射负担

二、IcoSema研发进展：3期COMBINE研究结果出炉，中国积极参与全球同步研发

IcoSema：全球首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂

Julia K. Mader教授：IcoSema是基础胰岛素周制剂依柯胰岛素与GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的联合制剂，每周注射一次，剂型为每毫升含700 U依柯胰岛素和2 mg司美格鲁肽，每周最大剂量为350剂量单位（即350 U依柯胰岛素/1 mg司美格鲁肽，图3）。依柯胰岛素与司美格鲁肽1 mg的降糖疗效和安全性已分别通过各自的3期临床试验ONWARDS系列研究和SUSTAIN系列研究得到充分验证。

图3. IcoSema是基础胰岛素周制剂依柯胰岛素与GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的联合制剂

3期COMBINE系列研究概览：评估IcoSema在T2DM患者中的有效性和安全性

纪立农教授：IcoSema 3a期临床试验包括COMBINE 1~3，均为全球、多中心、随机对照试验，旨在评估基础胰岛素治疗控制不佳（COMBINE 1）和GLP-1RA治疗控制不佳（COMBINE 2）的T2DM患者接受IcoSema对比单组分治疗的临床优势，以及在基础胰岛素控制不佳的T2DM患者中对比使用IcoSema与基础-餐时胰岛素方案（COMBINE 3）的有效性和安全性；IcoSema 3b期临床试验COMBINE 4旨在评估OAD控制不佳的T2DM患者中，使用IcoSema相较于甘精胰岛素U100的有效性和安全性（图4）。目前，COMBINE 1~3研究均已完成。

图4. IcoSema 3期COMBINE系列研究设计
COMBINE 1~3研究结果证实：IcoSema治疗T2DM兼具有效性、安全性和简便性
EASD2024会议上重磅公布了COMBINE 1~3研究结果（图5）。两位教授对此分别进行了介绍。
COMBINE 1和2研究：IcoSema相较于单组分HbA1c降幅更优，低血糖风险更低或相似
纪立农教授：COMBINE 1研究共纳入1291例基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机分配至每周一次IcoSema组或每周一次依柯胰岛素组。结果证实，IcoSema组在HbA1c降幅、体重变化和低血糖风险方面均达到优效，52周时HbA1c自基线降幅达1.55%，体重自基线下降3.7 kg，有临床意义或严重低血糖发生率显著更低[5]。
COMBINE 2研究共纳入683例GLP-1RA治疗血糖控制不佳的T2DM患者，评估每周一次IcoSema与每周一次司美格鲁肽1.0 mg的有效性和安全性。结果显示，IcoSema组HbA1c降幅达到优效，HbA1c较基线降幅达1.35%；两组间有临床意义或严重低血糖发生率相似[6]。

COMBINE 3研究：IcoSema相较于基础-餐时方案HbA1c降幅相当，体重降幅更优，低血糖风险更低

Julia K. Mader教授：COMBINE 3研究共纳入679例基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，评估每周一次IcoSema与基础-餐时胰岛素方案（甘精胰岛素U100+门冬胰岛素）的有效性和安全性。结果显示，IcoSema组HbA1c自基线降幅达到1.47%，甘精胰岛素U100+门冬胰岛素组HbA1c降幅为1.40%，HbA1c降幅非劣效性达成[估算治疗差异（ETD）：-0.06%，95%CI：-0.22%~0.09%，p<0.0001]，同时IcoSema组体重降幅显著更优（-3.56 kg vs. 3.16 kg，p<0.0001），有临床意义或严重低血糖发生率显著更低（0.21事件/患者暴露年 vs. 2.23事件/患者暴露年，p<0.0001），注射次数显著减少，减轻患者注射负担[7]。

图5. COMBINE 1~3研究主要结果汇总

中国积极参与：IcoSema全球同步研发，中国发挥重要作用

纪立农教授：创新药物研发的最终目的是能投入临床实践，使尽量多的患者尽快从中受益。全球多区域临床试验（MRCT）同步开展已成为新药研发新趋势，使中国有更多机会全程参与创新药物的临床开发。我非常荣幸能够作为COMBINE 1的全球Leading PI，与多个国家的研究者共同开展COMBINE系列研究。在研究各个阶段，中国研究者均积极参与并做出很多努力，推进研究高质量完成。COMBINE系列研究之所以能在全球同步顺利开展，“中国同创”计划发挥了很大作用，推动中国更多地加入全球同步临床研究，实现从临床试验到新药递交申请的全球同步，让中国患者同步受益于全球创新药。

三、未来可期：IcoSema开启每周一次基础胰岛素/GLP-1RA联合制剂新时代

Julia K. Mader教授：糖尿病治疗需长期持续甚至终生进行，患者接受度和依从性在很大程度上影响着最终疗效。因此，临床上一直在追求更简便、更轻松的治疗方案。基础胰岛素/GLP-1RA周制剂的到来，为减轻患者注射负担提供了可行的解决方案。从目前证据来看，IcoSema兼具有效性、安全性和简便性，这将提高患者对于治疗的接受度，有助于更好地管理糖尿病。

纪立农教授：基础胰岛素/GLP-1RA周制剂的临床应用前景广阔，尤其对于需要胰岛素治疗的T2DM患者。一方面，基础胰岛素联合GLP-1RA可在增强降糖疗效的同时减少不良反应，GLP-1RA还可带来降低血压、改善血脂等多重获益。另一方面，从减轻注射负担的角度，临床亟需更简便的联合注射方案，每周一次基础胰岛素/GLP-1RA联合制剂是个很好的选择，显著减少注射次数，有助于提高患者治疗依从性和生活质量。

专家简介

纪立农教授

北京大学人民医院

1986年毕业于北京医科大学
1993~1998年在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作
现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴
现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长、理事，中国社区卫生协会第二届常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学研究会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员
曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，IDF副主席，IDF-WPR主席
担任《中国糖尿病杂志》主编，《中华糖尿病杂志》顾问，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，Diabetes Research and Clinical practice、Journal of Diabetes、Metabolism、Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020~2023年）

专家简介