编者按

近年来，研究人员在利用干细胞治疗各种眼部疾病方面取得了突破性进展。干细胞具有分化成特殊细胞类型的独特能力，在恢复视力和治愈受损组织方面具有巨大潜力。应用干细胞疗法阻止甚至逆转视力丧失，可以显著提高患者的生活质量并减轻医疗保健系统的负担。近期发表在Biology杂志上的题为“Advancements in Ocular Regenerative Therapies”的综述文章，全面总结了眼科领域干细胞应用的最新进展，以期为读者提供该方向更全面的认识。

干细胞概念于1868年首次引入，定义为具有自我更新和多向分化潜能的细胞，具体可分为多能干细胞（包括胚胎和诱导多能干细胞）以及成体干细胞。多能干细胞可以转化成成体器官细胞，而成体干细胞可以分化为所在组织的特化细胞。自发现上述干细胞功能以来，基于干细胞的细胞疗法正在被开发或用于多种疾病。如今，角膜上皮干细胞(LESC)和间充质干细胞(MSC)是迄今为止唯一成功用于临床的干细胞，LESC在角膜的持续更新和损伤修复中起着至关重要的作用。在探究干细胞新应用的同时，研究人员还在寻找新的干细胞来源和类型，并按照特定的眼组织概述了干细胞日益增长的应用。

图1.眼科最常用的干细胞（LESC：角膜缘上皮干细胞、ESC：胚胎干细胞、iPSC：诱导多能干细胞、MSC：间充质干细胞）

图2.眼部解剖，其中蓝箭头标注为干细胞所在区域

一角膜干细胞应用

角膜是眼睛光学系统最外层的组成部分，而据统计，角膜混浊是目前视力损害的第四大常见原因，导致全球420万人中度至重度视力丧失或失明。因此，LESC是干细胞治疗进展的首批重大发现之一。角膜缘对角膜干细胞提供保护，支持它们的自我更新。外伤以及先天性和后天性疾病都可能导致角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)。缺乏LESC最终会导致角膜结膜浸润、新生血管形成以及视物模糊，而干细胞治疗使得人们有机会重获透明角膜。

LESC是维持角膜健康所必需的，干细胞疗法可以帮助LSCD患者，保证角膜上皮的持久透明和自我更新。对于严重的LSCD，可以使用各种LESC移植术式重建角膜。除了将干细胞应用于需要修复的区域，干细胞治疗的其他间接选择也值得考虑，例如刺激周边干细胞的迁移和分裂以获得更有效的治疗，未来还有可能让缺乏自我更新能力的高度分化的细胞获得再生。近期研究发现，局部补充刺激角膜再生的物质可能成为新的间接治疗手段。但在干细胞治疗全面升级之前，有必要更好地了解干细胞植入后角膜缘发生的变化、培养流程标准化、有效性验证，甚至LSCD诊断。此外，还应当了解移植后角膜上皮的分析、干细胞群落重建过程、干细胞递送的替代途径以及其他干细胞来源。

二视网膜干细胞应用

在人类胚胎发育过程中，视网膜和视神经从间脑长出，与血管膜相邻的视网膜色素上皮层(RPE)位于最外部，RPE细胞吞噬光感受器外节段的能力对于光刺激转变为视觉的过程至关重要。当光感受器或RPE发生病变时，视力就会受损。干细胞具有显著的神经保护特性，可通过分泌各种神经营养因子和免疫系统调节剂发挥作用。因此，视网膜干细胞疗法的发展方向包括恢复已经丢失的视网膜细胞和挽救趋向死亡的细胞；潜在的具体技术包括人胚胎干细胞RPE细胞（hESC-RPE）移植、诱导干细胞来源的RPE细胞（iPSC-derived RPE）移植、视网膜类器官、视网膜神经节细胞替代和光感受器移替代。干细胞的应用可能阻止青光眼性神经病变的进展，而再生的视网膜神经节细胞可能阻止患者出现视野明显缺损或失明；替换遗传性视网膜退变中受损的视网膜光感受器和RPE可为患者提供维持视力和视野的机会。在治疗干性和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）时，RPE细胞的再生功能将恢复晚期AMD患者原本完全消失的中央视力。

三结膜干细胞应用

结膜分为三个部分：眼睑、球部和穹窿，起机械屏障的作用，也通过抗菌肽和结膜相关淋巴组织(CALT)抵御病原体。此外，结膜还可以通过分泌粘蛋白来防止体液流失。局部疾病可导致结膜增厚、穹窿缩短、睑球粘连、干眼等。结膜干细胞(CjSC)可能存在于人类结膜上皮各处；然而，内眦和下穹窿区域的CjSC密度更高。影响角膜的眼部疾病也会影响结膜，因此有时需要同时治疗两个相邻组织，但目前自体或同种异体结膜组织的可用性非常有限。干细胞在结膜疾病中的成功应用使人们能够保持结膜的连续性，构建较好的机械屏障及分泌功能，避免干眼等眼部疾病的发生。

四其他眼科结构干细胞应用

虹膜色素上皮(IPE)细胞具有潜在分化为视网膜感光样细胞和视网膜神经节细胞的能力，表明虹膜是获取干细胞的潜在区域。利用干细胞再生小梁网可能成为青光眼的一种新的治疗选择。

近期研究表明，部分睫状体色素上皮细胞(CEC)曾被认为是视网膜干细胞，进一步探究发现CEC具有分化为视网膜谱系的潜力，后期有望利用CEC修复视网膜。
基于晶状体干细胞或晶状体类器官重建的晶状体仍然具有调节能力，较人工晶状体具有明显优势，在儿童白内障治疗方面具有充分的潜力。
现有研究已经报道了提取眼眶脂肪来源的干细胞(OFSC)，且当与角膜上皮细胞一起培养时，OFSC表型转变为与后者类似。目前正在开发角膜再生中局部施用OFSC的方法，可能会改善角膜疾病的干细胞治疗。

总结

眼科是再生医学的领先分支学科，在应用干细胞方面发展迅速。干细胞已经广泛用于角膜移植，也有众多研究报道了LESC移植的多种技术。此外，RPE细胞移植是许多正在进行的临床试验的基础。同时，多项研究正探究干细胞在结膜、虹膜、小梁网、晶状体、睫状体、巩膜和眼眶脂肪中的应用。尽管干细胞应用在眼科学中已取得长足的进展，但根据不同眼组织进行的干细胞研究，数量和质量均有较大差异，仍待进一步完善和拓展。但可以预期的是，关于干细胞的研究成果将会对眼科产生深远的影响。

参考文献：[1]Tomczak W, Winkler-Lach W, Tomczyk-Socha M, Misiuk-Hojło M. Advancements in Ocular Regenerative Therapies. Biology (Basel). 2023;12(5):737. Published 2023 May 19. doi:10.3390/biology12050737

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