编者按：随着基因治疗技术的飞速发展，眼科医学正站在新时代的起点。基因技术为治疗遗传性视网膜疾病提供了新的治疗可能性，同时也对传统临床终点指标的适用性提出了挑战。在中华医学会眼科学分会第二十八届眼科学术大会（CCOS 2024）会议上，上海交通大学医学院附属第一人民医院孙晓东教授就眼科基因治疗的临床终点指标进行了深入分析和讨论。《国际眼科时讯》特邀孙晓东教授，分享他对眼科基因治疗临床评估方面的最新进展和未来方向的独到见解。

《国际眼科时讯》：您认为对于眼科基因治疗研究，传统临床终点指标是否适用？如若不适应，理想的疗效终点指标应当具备哪些特点？

孙晓东教授

2020年Science发布的生命医学领域七大进展中，人工智能、细胞疗法和基因治疗被预测为未来医学的三大突破。特别是基因治疗，自2017年12月FDA批准首个针对RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦2型的基因替代疗法药物Luxturna上市以来，标志着现代基因治疗的新浪潮。眼科约20%的盲人患者是由遗传性视网膜疾病导致的，基因治疗有望成为这些患者最具潜力与突破性的治疗手段。传统眼科疾病治疗领域，如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、白内障及青光眼等，其药物研发的安全性与有效性评估体系已趋于完善。然而，基因治疗的出现带来了新的挑战。传统的视力评估方法，如对年龄相关性黄斑变性治疗的效果评估主要依据视力的提升和视网膜厚度的降低，这是非常重要的主要终点和次要终点，并且已成为全球以抗VEGF药物为代表药物的金标准。但该评估方法主要针对明视觉，也就是视锥细胞的功能。而基因治疗主要针对遗传性视网膜色素变性，这类疾病的特点在于视杆细胞功能的丧失，传统的视力评估方法难以适用。另一方面，很多遗传性视网膜色素变性患者晚期视力可能非常差，通过传统的ETDRS视力表以及中心视野等指标难以进行评估。因此，需要创新的评估方法来衡量基因治疗的有效性。

全球首个电子眼由Second Sight公司开发，它创新性地采用了移动式暗视觉功能评估，提出并说服了监管当局认可了多亮度移动测试的评估方法。该测试中的每一个亮度代表了在某一种生活场景下视觉功能的改变，但主要是针对暗视觉功能，即视杆细胞功能。实际上，美国FDA、欧盟EMA以及中国CDE均认可，除了药物安全性评估外，其有效性评估亦非常重要，即能够改善患者的视觉功能和生活质量。为了评估基因治疗的效果，研究者开发了多种新的评估工具，如动态视野测试和暗环境视功能评估等。我相信，未来监管当局对于治疗有效性的评判，将以改变患者的视觉功能作为核心判定指标，也将有更多评价生活质量改变或者视觉功能改变的方法，结合自然病程研究、疾病的临床转归特点、组织学功能改变（如OCT成像）以及电生理测试，以更全面地评估治疗效果。监管机构在评估基因治疗的有效性时，将更加注重这些创新的评估方法。同时，需要做很多研究证明新的视觉功能评价方法，确实能够反映患者在真实生活场景的获益，这对于监管当局运用这些终点指标非常重要。这也就意味着在基因治疗当中，要求临床医师深入理解疾病，并与产业界紧密合作，以推动临床试验的发展。医师在这一过程中的作用将越来越重要。

《国际眼科时讯》：目前基因治疗临床试验中所需的功能学指标、形态学指标以及视力相关的生活质量评估指标，是否有统一的判定标准？

孙晓东教授

当前，我们采用的评估体系主要侧重于功能学与解剖学的评价指标，这些指标在临床实践中已得到深入应用。然而，值得注意的是，针对不同疾病类型，所依赖的评估指标往往各具特色。以RPE65相关的临床试验为例，我们采用了多亮度移动测试作为终点指标；在XLRP的研究中，黄斑微视野常作为评估终点指标；而对于RS1基因突变相关视网膜劈裂，则可能同时考量视力指标及OCT影像上囊肿体积的变化。

我坚信，针对由不同基因变异引发的疾病，其临床评估的关键指标虽不尽相同，但均应遵循一个核心原则：即这些指标必须能够真实、准确地反映出药物治疗对患者视觉功能或生活质量的改善效果。如美国国立眼科研究所（NEI）所制定的生活质量量表及低视力量表等工具，在推动临床研究标准化方面发挥了重要作用。在中国，我们还需考虑相关指标的本土化与汉化工作，以确保其适应性与实用性。针对自然病程的研究，不仅有助于临床医师深入理解疾病本质，也为企业及监管机构提供了重要的参考依据，促进了治疗方案的优化与接受度的提升。我认为，未来在坚持科学性与有效性的总原则下，个性化治疗将成为重要趋势。我们目前正在进行一项基因治疗临床试验，通过引入数字化的虚拟多亮度移动测试，旨在探索一种创新且高效的评估手段。若该方法能够通过美国FDA的验证，证明其重复性良好且能够准确反映视觉功能的恢复程度，那么它极有可能成为该领域的重要评价指标，进一步推动个性化治疗的发展。

《国际眼科时讯》：对于不同疾病程度的遗传性视网膜疾病的基因治疗，临床试验疗效终点及评价指标选择您有什么建议？

孙晓东教授

罕见病，尤其是遗传性视网膜病，具有两个异质性：一是基因的高度异质性，二是临床表现的高度异质性。这意味着即使是相同的基因突变，也可能导致截然不同的临床表型；反之，相似的临床表现也可能源自不同的基因突变位点。因此，美国FDA将基于自然病程的研究作为基因治疗的首要指导原则，这反映了在缺乏统一标准的情况下，对疾病自然进程的深入理解对于制定有效治疗策略的重要性。我相信，随着对罕见病认识的不断加深，特别是对不同疾病自然病程的深入研究，我们将能够为每种疾病量身定制合适的终点指标。

基因治疗的应用阶段也是决定其成功与否的关键因素之一。对于遗传性视网膜病变等遗传性疾病，由于疾病进程漫长且复杂，不同阶段的治疗方案需有所差异。在疾病的早中期，当患者的视觉功能尚存时，基因增补或基因编辑等疗法可能更为适用；而到了晚期，当大部分感光细胞和视锥细胞已受损时，则可能需要考虑泛基因治疗或再生医学等治疗手段。在治疗方案的制定过程中，明确治疗窗口期至关重要。在临床试验中，准确识别并纳入符合治疗窗口期的患者，也是确保试验成功和药物获批后有效应用的关键。精准医疗的核心理念在于对疾病的深入理解和个性化治疗策略的制定。通过在不同疾病阶段选择合适的评估指标和治疗方案，我们可以最大限度地提高治疗效果，为患者带来更大的福祉。

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