编者按：眼黑色素瘤这一医学难题，长期以来一直困扰着全球的医疗专家，被视为一个极具挑战性的领域。然而，随着科技的迅猛发展和眼科领域的持续突破，人们开始逐渐揭开这一疾病神秘的面纱。在APAO 2024会议期间，眼科领域的精英们齐聚一堂，共同探讨眼黑色素瘤的研究进展。《国际眼科时讯》有幸采访到了荣获Jose Rizal国际奖章的Martine JAGER教授，深入剖析了眼黑色素瘤的多个层面，分享了该领域的最新研究成果，为未来的研究和治疗提供了宝贵的启示。

《国际眼科时讯》：请您介绍一下眼黑色素瘤与皮肤黑色素瘤在分子驱动因素、转移模式以及肿瘤免疫微环境的不同？

Martine JAGER教授：在我担任眼科住院医师期间，我接到了一个朋友的研究邀请，探讨皮肤与眼黑色素瘤的免疫学关系。这一议题引起了我的浓厚兴趣，促使我在多年前就投身于眼黑色素瘤的研究工作。得益于我在博士阶段所接受的免疫学培训，我们的肿瘤免疫学研究早于其他研究者数十年，这些知识至今还在帮助我的博士生。为了开发新的治疗方法，深入了解肿瘤生物学的基本原理至关重要。通过与该领域的专家紧密合作，我们不断汲取新知识，为未来的医学研究奠定坚实的基础。

我和我的同事Pieter van der Velden共同取得了一项突破性的发现。我们在荷兰莱顿展开研究，并与悉尼大学的Michele Madigan教授建立了紧密的合作关系。Michele教授在眼库任职，并在APAO会议上发表了重要的演讲。她专注于研究眼睛后部是否存在黄斑变性，并探索痣的迹象。在得知我的研究兴趣后，Michele教授从眼库中提供了含有痣的样本供我们研究。我们对这些样本进行了深入的研究，揭示了其中的基因突变情况。在眼黑色素瘤中，我们发现了两个基因的早期突变——GNAQ和GNA11，目前尚未发现其他突变。这一发现表明，黑素细胞中的G蛋白基因之一发生变化，将会刺激细胞分裂，从而形成痣。然而，成千上万的痣中有一个会继续发生更多的突变，并最终演变成黑色素瘤。更为关键的是，当BAP1基因出现特定突变时，黑色素瘤将转变为真正的恶性肿瘤。这一基因位于3号染色体上，当肿瘤失去一条3号染色体时，BAP1基因会发生突变，导致细胞发生根本性改变，进而形成具有转移能力的恶性细胞。这些具有高度致命性的肿瘤对患者的生命安全构成了严重威胁。

《国际眼科时讯》：如何评估眼黑色素瘤原发性疾病治疗后发生转移的风险？

Martine JAGER教授：评估眼黑色素瘤转移风险的有效手段是进行基因检测。据我所知，中国的一些重要医疗中心，如上海，已经掌握了基因检测的技术，并正在深入研究哪些基因在眼黑色素瘤中起到了关键作用。这里所提及的，主要是我在西方人群中所观察到的现象。通常，西方人的眼睛呈现为蓝色。类似于浅色皮肤人群罹患皮肤黑色素瘤的风险更高，拥有浅蓝色眼睛的人群患眼黑色素瘤的风险也相对增加。眼黑色素瘤的主要发病地区集中在欧洲西北部、北美北部以及澳大利亚等地，这些地区有着大量的移民。在这些地区，蓝眼睛人群主要聚居在莱茵河以北的地区，如丹麦、瑞典、德国北部和荷兰。这些地区不仅是眼黑色素瘤患者的集中地，也是治疗该病症的主要中心，积累了丰富的原发性肿瘤和转移性肿瘤的治疗经验。针对这些浅色眼睛的人群，已经进行了相关的基因测试。然而，值得注意的是，约有30%的眼黑色素瘤患者拥有棕色眼睛。我们曾在Ophthalmology杂志上发表过一篇文章，相关规则主要适用于浅色皮肤和浅色眼睛的人群。这些规则并非专为亚洲人制定。对于拥有不同遗传背景，如棕色眼睛和深色皮肤的人群，其所在国家的相关研究机构需要进行独立的研究，而非直接采纳美国和欧洲关于遗传风险因素的书籍。他们必须根据自身的遗传特点，进行独立的研究。在评估转移风险时，了解肿瘤的基因类型至关重要。以乳腺癌为例，如果个体存在某种基因缺陷，那么其罹患这种疾病及发生转移的风险就会显著增加。相反，如果不存在这些基因缺陷，个体风险则会相对较低。然而，需要注意的是，这些基因突变的发生几率在不同人群中会有所不同。

《国际眼科时讯》：能否分享一下您在眼黑色素瘤领域的经验和专业知识？

Martine JAGER教授：全球的知识和技术发展并不均衡，某些国家和医院在某些领域确实比其他地方更为先进。这种差异使得年轻人有机会去其他国家学习先进的医疗技术和知识，并将其应用于自己的国家和患者，这对于医疗行业的进步至关重要。作为一名临床角膜医生，我虽然不直接治疗眼黑色素瘤，但我的研究恰好涉及到这一领域。目前，眼黑色素瘤的转移性治疗仍然是一大挑战。尽管手术切除肝脏的转移灶或通过肝脏灌注等方法可以延长患者的生存时间，但新的转移仍然会出现，这是导致患者死亡的主要原因。为了攻克这一难题，我们需要更深入地了解肿瘤的生化途径。免疫疗法虽然在其他类型的黑色素瘤中取得了一定的效果，但在眼黑色素瘤中却未能展现出同样的疗效。然而，最近出现的一种新型治疗方法——Bel-sar（belzupacap sarotalocan），为我们提供了新的希望。这种利用光激活的治疗方法在老鼠身上已经取得了令人鼓舞的结果。它不仅能够刺激免疫系统，还可以与免疫检查点抑制剂相结合，产生更强大的治疗效果。在老鼠模型中，这种组合治疗成功地清除了肿瘤，效果远胜于任何单一治疗方法。尽管目前这种治疗方法还处于第三阶段的试验阶段，并且主要应用于早期脉络膜黑色素瘤这种较小的病变，但我们已经看到了其巨大的潜力。未来，它可能会成为治疗眼黑色素瘤全身转移的有效手段。

《国际眼科时讯》：对于今年的APAO 会议，您有哪些感受？

Martine JAGER教授：APAO会议的质量持续提高，令人印象深刻。此次的讲座极为出色，参与其中的各位眼科同道均展现出了卓越的专业素养。看到如此多的国际眼科学会(AOI)成员在此地分享他们的知识与经验，这确实是一件值得庆祝的事情。对于中国的眼科医生们，我鼓励他们积极寻求出国学习的机会，通过接触不同的文化和学术环境，进一步提升自己的专业技能。自2008年起，我每两年都会来到北京，与我的好朋友黎晓新授一同指导年轻的医生们如何撰写学术论文。看到他们如今已经掌握了这些技能，我深感欣慰。他们的成长与进步，是我们眼科医学领域不断向前发展的最好证明。

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