编者按：随着现代社会生活方式的快速变迁，近视已成为影响全球公共健康的重大挑战之一。其背后复杂的发病机制，长期以来一直是眼科界关注的焦点。近日，在Bright China 2024明眸中国近视防控大会上，中国科学院院士、复旦大学脑科学研究院杨雄里院士以“自感光视网膜神经节细胞参与近视形成”为题，揭示了近视防控的新可能。这一创新性的发现为近视研究提供了全新的线索。那么，这一重要成果是如何诞生的？它又将如何影响近视防控策略？让我们一同跟随杨院士的脚步，探索近视之谜。

《国际眼科时讯》：您为何会想到将自感光视网膜神经节细胞（ipRGC）和近视的发生联系在一起？

杨雄里院士

这一观点并非偶然，而是基于长期的科学研究和深入的学术探讨。关于ipRGC与近视之间可能存在的联系，这一假设并非凭空而来。在上世纪末，国际上一些实验室已经着手对ipRGC进行深入探讨。传统观点认为，视网膜中的光感受器细胞，即视杆细胞和视锥细胞，是视网膜中唯一一类能直接感光的细胞，而其他类型细胞则主要承担信息处理的任务，经过这些细胞处理的视信息，通过视网膜的输出神经元——神经节细胞传递给视觉中枢。一般认为，神经节细胞对光不敏感，然而，这一观点在上世纪末受到了挑战。多个实验室，包括翁史钧教授进行博士后研究的美国布朗大学David Berson教授实验室，发现了一种独特的神经节细胞类型——自感光视网膜神经节细胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC）。这些细胞如其他神经节细胞一样扮演着输出神经元的角色，但它们自身也包含对光敏感的色素——视黑质（melanopsin）。因此，当光照射时，ipRGC的反应包含两个成分，一个是由它接收的光感受器信号所驱动，同时也受因其自身所含的视黑质的激活而使之产生信号。一般认为ipRGC主要参与非成像视觉功能（如昼夜节律），但后续的研究逐渐揭示了这些细胞与成像视觉功能之间存在的紧密联系。我们实验室前几年的工作表明，ipRGC的激活能调节瞳孔的大小，这提示这些细胞可能通过对瞳孔的调节来影响眼的屈光系统。

我们团队长期以来主要致力于视觉相关的基础研究，但随着新世纪的到来，我们逐渐开始思考如何将基础研究与解决临床问题紧密结合起来。此外，我团队的翁史钧教授在Berson实验室接受博士后训练时积累了关于ipRGC的丰富经验，为开展这方面的研究提供了强有力的支持。我们团队从前几年开始近视机制的研究，而探索ipRGC与屈光系统发育及近视形成机制之间的关系，是其中的一个重要方面。在翁史钧教授领导下，一批年轻学生积极参与，已经取得了部分成果。目前，这项研究正在按计划稳步进行，我们对其前景充满信心。

《国际眼科时讯》：可否请您介绍一下“自感光视网膜神经节细胞参与近视形成”这项研究的概况以及得到的研究结论？

杨雄里院士

我们开始这项研究时，核心关注点是探究多巴胺在近视形成过程中所扮演的角色。长期以来，学界普遍认为多巴胺含量的下降与近视之间存在某种关联。受这一观点的启发，我们决定利用小鼠“形觉剥夺”性近视模型来深入探索这一机制。在这一模型中，配戴“毛玻璃”的半透明眼罩剥夺清晰视像后，小鼠出现了近视性屈光偏移。我们预料这些近视小鼠视网膜多巴胺水平会有所降低。然而结果出乎我们意料，无论是多巴胺及其代谢产物的水平、含多巴胺的神经细胞的特性，还是释放到细胞外的多巴胺的含量，均未出现变化。这一意外的发现促使我们思考，是否存在一种不依赖于多巴胺的近视形成机制。基于这一新的假设，进一步研究了ipRGC在近视形成中的作用。通过细致的观察和分析，发现近视模型小鼠视网膜中的ipRGC发生了变化，这些变化可能通过调节眼球的生长发育来影响近视的形成。此外，研究还发现，除了ipRGC之外，其他类型神经细胞也可能参与了这一机制。这一发现支持了我们的假设，即近视的形成可能是一个涉及多种细胞和分子的复杂过程，ipRGC可能是近视形成复杂机制中的一个关键组成部分。

首先，用小鼠作为动物模型，揭示了ipRGC在视觉系统中的重要影响，发现抑制或增强ipRGC活动均会使眼屈光系统产生化。如我刚才所述，ipRGC活动包含两个独立的部分，一部分由光感受器的信号介导，另一部分则是其自身所含的视黑质被光激活所产生的信号。进一步研究表明，这两部分信号对屈光系统发育有着截然不同的作用——前者通过增加角膜曲率半径促进远视性的屈光偏移，后者则通过延长眼轴导致近视性的屈光偏移。因此，从某种意义上来讲，ipRGC成为视觉系统朝向近视或远视发展的调节中心。若能通过调整ipRGC活动，增强远视性屈光偏移的细胞活动，同时减少或避免近视性屈光偏移的细胞活动，那么理论上有可能在新的层面上达到平衡，从而改变近视的状态。
用更易于理解的语言解释，目前的近视手术如角膜激光手术和准分子激光手术，主要是通过物理手段改变角膜形态来矫正视力，而我们的研究提出了一种新的可能性：通过调整眼睛暴露在光照下的光谱成分，改变眼睛的屈光状态，这也是我在本次会议上报告的主要内容。我们注意到最近几年有工作显示，低强度红光重复照射（RLRL）有助于控制青少年近视的发展（参见许迅教授、何鲜桂教授的工作）。这和我们的研究结果所作出的推论是一致的。我们的推论是，如果用红光刺激，则使红色视锥细胞兴奋，而视黑质（主要对蓝光敏感）的激活则十分有限。在这种情况下， ipRGC上由光感受器（视杆/视锥）介导的信号增强，从而使角膜曲率半径增大（即角膜变得平坦），最终引起远视性屈光偏移，从而对抗近视发生时的眼轴延长所造成的近视性偏移。当然，上述推论仅为红光干预近视的机制提供了一种可能的解释，并不排除其它可能机制的存在。
我建议，在未来相关实验中注意加强基础和临床的结合。一方面，在动物模型和人体临床试验中，注意角膜曲率的变化。另外，我们注意到，在目前使用的红光强度的作用下，部分儿童产生了“视觉后像”，这提示红光强度可能过强了，可在后续的实验中尝试适当减小光强。

《国际眼科时讯》：您认为神经生物学领域与眼科学领域还可能在哪些疾病方面有所交叉？应该如何更好地促进这两个领域的学术交融？

杨雄里院士

依据成因，视觉损伤可分为两大类。一类紧密关联于神经系统，特别是视网膜细胞与视觉通路的损伤；另一类则与屈光不正或眼球其他组织的异常状况有关。从神经生物学的视角审视，视觉的神经性损伤与视觉神经机制紧密相连，共同构成了神经生物学及神经科学研究的重要部分。视网膜作为中枢神经系统不可或缺的一部分，常被误归入外周神经系统范畴。但从其起源来看，视网膜确实属于中枢神经系统。因此，对视网膜的研究实则是脑科学研究的一种延伸。

脑科学研究与神经科学研究在诸多层面都存在相互关联。“神经科学”通常是较为学术化的提法，而“脑科学”的概念则更为通俗和宽泛，涵盖了整个神经系统的范畴。脑科学与神经科学在使用时并不作严格的区分。视网膜作为中枢神经系统的一部分，就神经信号发生、传递、加工而言，与大脑的其它部分有许多相同点。视网膜作为研究样本，具有其独特的优势：其细胞结构相对简单，层次分明，提供了一个窥探复杂大脑行为的窗口。这一模型不仅易于接近，而且通过动物实验，能够直接观察并深入研究其内部机制，极大地便利了科研工作的开展。

《国际眼科时讯》：请您根据自身经验，为现在的青年医师提供一些建议，如何更好地拓展自己的科研思维、提升科研能力？

杨雄里院士

最近，我有幸在上海科技大学毕业典礼上致辞。我认为，对于并无天赋异禀的普通人而言，要想不甘平庸，期待脱颖而出，关键在于拥有坚定的意志和踏实的努力，一步一个脚印地前行。在我的科研生涯中，最让我自豪的并非我所取得的成就或研究成果，而是那份始终坚守初衷的坚定意志和不懈追求。正是这份坚持，使我能够不断前行，即使走得并不快，步子也不大，但在别人停顿时我也从不停止，于是在历史的某一瞬间，我走到了队伍的前列。其次，我要强调的是独立思考的重要性。我们尊重权威，因为权威代表着深厚的知识底蕴和正确的科学方向。然而，又不能盲目地崇拜权威，将其所述的一切视为金科玉律。科学发展的第一动力是创新，而创新则需要具备独立思考的能力。在尊重权威的同时，勇于挑战权威，敢于提出新的观点和想法。只有这样，我们才能在前人的基础上，创造出更多的科学成果。

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