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ESCRS角膜丨探索Fuchs角膜内皮营养不良的多维度关联

2024-09-10 19:01:00
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编者按：Fuchs角膜内皮营养不良（FECD）是一种退行性角膜疾病，其发病机制复杂，涉及遗传因素、环境因素以及年龄等。FECD通常与TCF4基因内含子中的CTG重复扩增（CTG18.1）有关，也有少数FECD病例报告了其他基因中罕见的致病性变异。在第42届欧洲白内障与屈光外科医师学会年会（ESCRS2024）上，S. Liu教授的研究团队通过一项大型多中心基因分型和测序研究，探讨了FECD的遗传学基础，并揭示了基因型、种族、性别和疾病进展速率（以首次角膜移植手术年龄为替代指标）之间的相关性。

研究方法

研究团队从英国伦敦Moorfields眼科医院（招募569名参与者）和捷克共和国布拉格总医院（招募353名参与者）招募了FECD患者，对其基因组DNA进行了详尽分析。所有参与者的FECD诊断均由具备角膜专科知识的眼科医师确认。研究采用了先进的分子生物学技术，包括利用FRAPOSA算法从全基因组SNP阵列数据中解析种族信息，通过毛细管电泳技术测定CTG18.1重复序列的长度。依据CTG18.1的扩增状态，患者被划分为扩增组（Exp+，即存在一个或多个CTG重复序列≥50的等位基因）与未扩增组（Exp-）。针对Exp-组，研究进一步实施了外显子组/基因组测序，旨在识别COL8A2、SLC4A11、ZEB1、AGBL1及LOXHD1等潜在的FECD相关基因变异。

研究结果

在836例欧洲FECD患者中，高达80.4%（672例）检测到CTG18.1的扩增，且该扩增显著增加了FECD的患病风险（OR=77.3，P<0.0001）。

在Exp+组中，CTG18.1重复序列的长度与首次角膜移植手术年龄呈负相关（r=-0.0859，P=0.011），但与性别和种族无关。

在整个研究队列中，女性患者占多数（58.25%）。在Exp-组中性别比例差异更为显著（女性占76.1%）。

种族分析显示，欧洲患者的双等位基因Exp+病例更为丰富（卡方检验值为218.62，P<0.00001）。

双等位基因Exp+患者的平均首次角膜移植手术年龄显著低于单等位基因Exp+患者（66岁 vs 69岁，P=0.02）。

在Exp-组中，6.4%患者发现了与FECD相关基因的候选致病变异（MAF<0.01；CADD>10）。

研究结论

本研究不仅巩固了CTG18.1重复扩增在FECD发病中的核心地位，还揭示了其在调节疾病严重程度方面的作用。同时，性别与种族差异的探讨为进一步理解FECD的流行病学特征提供了新视角。Exp-组中遗传变异的发现强调了FECD病因学的多样性，为未来的基因诊断和个体化治疗策略开辟了新的研究路径。

讲题：Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Genetic, Demographic And Phenotypic Correlations

作者：S. Liu, A. Sadan, A. Szabo, N. Bhattacharyya, C. Zarouchlioti, M. Costa, L. Dudakova, M. Ciosi, P. Skalicka, M.Wilkins, B. Allan, A. Hardcastle, N. Pontikos, C. Bunce, D. Monckton, K. Muthusamy, P. Likova, S. Tuft, A.Davidson

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