编者按：视路胶质瘤(optic pathway gliomas，OPGs)是发生在视路、起源于胶质细胞的低级别的胶质细胞瘤。OPGs占儿童颅内肿瘤的10%，占儿童低级别胶质瘤的40%。约75%的OPGs在出生后十年内被确诊，60%的患者在5岁之前被确诊，其发病率没有性别差异。研究表明，70%的OPGs以眼部为首发症状，常被眼科医师首先发现进而被确诊，故眼科医师应知晓OPGs眼部的首发症状。第十二届全国神经眼科学术会议上，首都医科大学附属北京儿童医院彭春霞教授对OPGs发病机制、临床及影像学表现、诊断治疗等进行了详细阐述，以期让更多眼科同仁成为儿童OPGs的“吹哨人”。

OPGs具有病史长、生长缓慢的特点，病理以毛细胞型星形细胞瘤（WHO I级）和毛细胞型黏液样星形细胞瘤（WHO I级）多见。OPGs可以散发或孤立发病，也可以作为神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1,NF1）在眼部的表现，后者占儿童OPGs的59%、预后好。20%~25%的NF1患儿发生OPGs。OPGs常沿视路的神经纤维间隙生长，占位效应不明显，早期缺乏中枢神经系统性临床症状，常造成漏诊，耽误最佳治疗时机，致盲致残。OPGs涉及多个学科性疾病，如神经科、肿瘤科、影像科、眼科、小儿科等，需要多学科合作诊疗。（图1）

图1.A散发的下丘脑及视交叉的OPGsMRI扫描图像；B并发于神经纤维瘤病的多灶性的OPGs；COPGs是多个学科联合诊治的疾病。

图片来自：Walker DA, et al. A new era for optic pathway glioma: A developmental brain tumor with life-long health consequences. Front Pediatr. 2023;11:1038937.

OPGs发病机制

虽然OPGs致病基因查出率并不高，但是普遍认为基因突变是OPGs的主要病因。孤立或散发的OPGs最常见的基因突变为BRAF-KIAA1549融合突变；NF1型纤维瘤病相关的OPGs多为17号染色体上抑癌基因的失活，导致RAS诱导的肿瘤发生。在低级别儿童胶质瘤中（Pediatric low grade gliomas,PLGG），最常见的基因突变是BRAF的融合基因KIAA1549-BRAF突变。基因突变导致BRAF自我抑制结构域的丢失，造成Raf-MEK信号通路持续激活是PLGG和毛细胞型星形细胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA)的主要发病机制。另外BRAF V600E、NF1、KRAS、FGFR1和NTRK基因突变导致MAPK及Ras信号通路持续性激活，也是造成OPGs常见病因。最新研究表明，出生后光的刺激会诱发视神经胶质瘤的发生。

图2.Ras信号通路与抑制剂的作用原理。a)Ras信号通路上游的正向和负向的调控与下游效应因子的作用（红色字体为突变的位点）；b)药物作用于受体激酶;c)通过改变Ras蛋白复合物起抑制作用；d-e)作用于Ras下游信号通路的抑制剂；d)Raf-MEK轴；e)PI3K/mTOR轴.图片来自：Ney GM, McKay L, Koschmann C, Mody R, Li Q. The Emerging Role of Ras Pathway Signaling in Pediatric Cancer.) Cancer Res. 2020 Dec 1;80(23):5155-5163.

OPGs临床表现

OPGs常沿视路神经纤维的间隙生长，占位效应不明显，早期缺乏中枢神经系统症状，眼部表现常是其首发症状。

OPGs患者早期可无症状，也可出现不同的症状，这取决于肿瘤的位置。其中以眼科为首发症状最为常见（60%~70%），包括眼球震颤、斜视、视力下降、视野缺损及眼球突出等。这些症状通常是由于肿瘤直接侵袭或压迫视路或间脑受损所致。晚期常表现为非眼科症状，包括认知和行为障碍、内分泌功能障碍等。性早熟和间脑综合征等内分泌症状表明OPGs影响下丘脑中线结构。如果肿瘤阻碍脑脊液流经第三脑室，也可能出现颅内压升高（ICP）伴脑积水的症状。

首都医科大学附属北京儿童医院眼科儿童神经眼科团队的研究发现，在儿童OPGs患者以眼部症状为首发症状而被确诊者占68.8%，与以往报道相同。其中婴幼儿患者占73%，以不规则眼球震颤者为主；而大龄儿童眼部为首发症状者占60%，其主要以视力下降为主。由此可见年龄段的不一样导致所表现的眼部症状也有所差异，这些主要症状在诊断OPGs中提供重要线索，为早诊断提供帮助。

OPGs影像学表现

MRI是诊断OPGs的重要检查，OPGs在MRI上表现为T1等或者低信号，T2为稍高信号，注射增强剂后有均匀或者不均匀强化。囊变少见，这一点有别于颅咽管瘤，但也偶有部分患儿出现囊变。根据头颅MRI表现按Dodge分型：I型仅累及视神经，II型累及视交叉伴或不伴视神经临近结构，III型累及下丘脑及临近结构。

图3.不同部位OPGs患儿头颅MRI图像：A.示右眼视神经胶质瘤患儿头颅MRI扫描水平位T2加权成像（T2WI）图像，可见右眼视神经增粗伴长T2信号（箭头）；B.示累及右侧视神经及视交叉的OPGs患儿头颅MRI扫描水平位T2WI图像，可见视神经及视交叉增粗伴长T2信号（箭头）；C.示视交叉OPGs患儿头颅MRI扫描水平位T2WI图像，可见视交叉处外生型瘤体、边界清楚，内可见不均匀长T2信号（箭头）；D.示视交叉OPGs累及脑干及第四脑室患儿头颅MRI强化扫描矢状位图像，可见视交叉周围、脑干及第四脑室多处强化瘤体（箭头）。

图片来自：古丽娜·米吉提，彭春霞.不同年龄阶段儿童OPGs眼科首发症状特征的分析,中华眼科杂志.2023,59(5):376-380.

图4.婴幼儿组和大龄儿童组OPGs不同影像学分型所占的百分比

首都医科大学附属北京儿童医院神经外科葛明教授团队基于弥散张量成像技术，根据OPGs中肿瘤和视路纤维的关系，首次在国际上提出将OPGs分为三种类型：

膨胀内生型指肿瘤被神经纤维环绕，在神经纤维内部呈膨胀性生长；

膨胀外生型指肿瘤位于神经纤维外部，呈膨胀性生长；

弥漫内生型指肿瘤呈浸润性生长，与神经纤维交错穿插且浸润破坏神经纤维。

该分型在OPGs的治疗和预后评估中具有很强的实际指导意义。

图5.OPGs视路纤维重建的分型图片来自：《儿童视神经疾病》韦企平、施维主编，人民卫生出版社.2023年4月出版。（14章视路胶质瘤 杨伟、葛明撰写）

OPGs诊断

OPGs早期缺乏中枢神经系统症状，眼部表现往往是首发症状，但缺乏特异性。如何通过眼部首发症状联想到OPGs，是摆在眼科医生面前的一大挑战。对于OPGs的诊断，国外学者常以影像学诊断和眼科检查作为确诊依据，我国仍以病理学结果作为诊断标准。

OPGs在影像学上有较典型特征，较其他肿瘤更容易诊断。OPGs在MRI-T2表现为长T2信号，在T1增强像上瘤体常表现为明显强化。由于OPGs内部的血管具有完整的血管壁，其强化机制类似于脑膜瘤，OPGs周围很少出现水肿。以眼科症状为线索，MRI显示视路上出现占位性病变，具有典型OPGs的表现可以确诊。如有病理检查机会，病理诊断仍是OPGs诊断的金标准。在病理分型上，PA是最常见的类型。OPGs主要和颅咽管瘤、鞍区生殖细胞瘤、朗格汉斯组织细胞增生症（LCH）等儿童易发生的鞍区病变相鉴别。

OPGs治疗

OPGs临床表现多样，预后亦存在较大差异。有的可自然消退，有的长期稳定不生长，还有的会播散甚至导致死亡。目前治疗方法主要包括观察、化疗、手术、靶向药物及放疗等。

观察治疗：主要适合于仅累及视神经的肿瘤，排除有证据显示其向视神经管扩展或有进行性视觉损害者。葛明教授认为对于无突眼症状或无视力、视野改变的患儿，倾向于首选保守观察，定期进行眼科学及影像学检查。2007年NF-l相关OPGs的诊断及治疗指南规定：≤8岁的NF-l患儿应每年进行一次全面的眼科检查，目前尚不推荐MRI作为筛查方法之一。对于8～18岁患儿，推荐每2年进行一次眼科学检查。

化疗：对于少数伴有NF1的孤立性眶内胶质瘤患儿，在5~10年内影像检查上提示肿瘤增大或视力下降者，化疗通常作为首选治疗。对于伴有NF1突变的OPGs，化疗3年和5年无进展生存率可达到77%和69%。国际上倾向于将化疗作为全年龄段儿童OPGs的首选治疗方法，为期1年的卡铂联合长春新碱的治疗是标准的一线治疗方案。对于3岁以下的患儿，化疗可为其中枢神经系统的发育争取时间；另外，OPGs若出现脑脊髓播散转移则只能采用化疗。

手术治疗：一般可作为OPGs晚期的治疗方式，特别是有颅内压增高、伴有脑积水的患儿，手术切除部分肿瘤，打通脑脊液循环通路，提供病理诊断。葛明教授团队率领北京儿童医院神经中心与北京市神经外科研究所合作，开展在术前行视路纤维重建。视路纤维重建成功率达90%，明显高于2012年Lober等在磁共振弥散张量成像（DTT）视觉通路的重建成功率（65%）。其团队在国际上首次提出根据视路纤维与肿瘤的解剖位置关系，将OPGs分为膨胀内生型、膨胀外生型、弥漫内生型三种类型；以此来制定个体化的手术策略并评估患儿的预后，显著提高了预后视力。

分子靶向药物治疗：Raf-MEK信号通路中MEK1/MEK2抑制剂（图2.a）如曲美替尼和威罗非尼，成功治疗了BRAF突变导致的晚期OPGs。贝伐单抗是多种肿瘤的靶向药物，主要是通过抑制肿瘤新生血管的生长来抑制肿瘤，是眼科比较熟悉的抗新生血管药物，常用于视网膜新生血管性疾病的治疗。贝伐单抗单独或配合化疗使用治疗OPGs，显示较好的疗效及较低的副作用。这些药物目前已经完成了II和III期临床试验。来那度胺和沙利度胺是同类药物，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等多重作用，目前发现用于治疗OPGs有不错的效果。

放疗：放疗并不作为优选治疗手段。对于伴有NF1的OPGs患儿，放疗可导致第二肿瘤的发生风险和血管病变的风险成倍增加，应该谨慎进行放疗治疗。

彭春霞

首都医科大学附属北京儿童医院国家儿童医学中心眼科 眼科博士后副主任医师 硕士研究生导师

毕业于河北医科大学。于山东省医学科学院山东省眼科研究所获眼科学硕士学位，于首都医科大学附属北京同仁医院，获眼科博士学位。中国人民解放军总医院眼科博士后工作经历。在神经眼科、早产儿视网膜病变、儿童葡萄膜炎等小儿眼底病、眼外伤及眼肌等疾病方面有深入的研究和丰富的临床经验。共发表论文30篇，以第一作者或通讯作者发表论文SCI论文19篇，SCI论文10篇(累计影响因子约:20分）。作为副主编参加《儿童视神经疾病》撰写及修订工作，并参加编译了第二版《Willis 临床眼科彩色及精要》神经眼科分册。共参加国家及省部级课题研究6项。现任社会兼职：海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会委员，中国医师生协会神经眼科委员，中国研究型医院学会神经眼科委员，Neuro-ophthalmology杂志中文版编委。

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