编者按：作为对损伤或疾病的回应，星形胶质细胞会经历“反应性神经胶质增殖”的重塑过程，这一过程涉及形态、基因表达和功能的变化。这些变化具有毒性和保护作用潜力，但目前人们对调节神经毒性与神经保护性星形胶质细胞表型的内在机制及其对中枢神经系统变性和修复的影响仍然知之甚少。在AOS 2024会上，Anna Toth教授等人分享了该方面的研究成果，确认反应性星形胶质细胞中的可溶性腺苷酸环化酶（sAC）对于视神经损伤后神经保护性星形胶质细胞增殖和视网膜神经节细胞（RGC）的存活至关重要。

研究概览

研究者将视神经挤压（ONC）损伤用于在星形胶质细胞（sACfl/fl/GFAP-Cre）和对照组中条件性sAC缺失的小鼠中，诱导严重的RGC轴突损伤。损伤后3天，对未受伤的视神经和挤压的视神经进行单细胞RNA测序，以评估星形胶质细胞的异质性。通过定量视神经切片中的EdU掺入来评估星形胶质细胞的增殖，并且分别通过视网膜支架中的RBPM和Iba1免疫标记来评估RGC存活和小胶质细胞/巨噬细胞的应答。研究者将一种新颖的AAV5-gfaABC(1)D病毒载体用于在视神经乳头（ONH）星形胶质细胞中特异性表达核和细胞质靶向的cAMP海绵和核靶向的sAC构建体。

结果显示，受损的视神经星形胶质细胞分化为由增殖定义的两种不同的神经毒性和神经保护反应性群体。研究者发现sAC是体内视神经损伤后神经保护性星形胶质细胞增殖所必需的，sAC的丢失加剧了损伤后RGC的死亡（P＜0.01）。使用靶向ONH星形胶质细胞的新型病毒载体，发现在反应性星形胶质细胞中提高核cAMP或消耗细胞质cAMP可抑制有害的小胶质细胞/巨噬细胞活化（P＜0.01），并促进视神经损伤后RGC的存活（P＜0.0001）。

研究启示

该研究定义了新的反应性星形胶质细胞亚型，为开发具有治疗青光眼和其他视神经病变转化潜力的候选神经胶质治疗药物提供了助力。

讲题：BALANCING NEUROPROTECTIVE AND NEUROTOXIC ASTROCYTE REACTIVITY IN OPTIC NEUROPATHIES

作者：Anna Toth, Evan Cameron, Michael Nahmou, Jeffrey Goldberg

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