编者按：青光眼是全球首位的致盲性疾病。近年来，随着研究的不断深入，对于青光眼的治疗也取得了长足的进步。在印度尼西亚-巴厘岛举办的2024年亚太眼科学会（APAO）大会期间，来自澳大利亚眼科研究中心的Keith Martin教授进行了题为“Future directions for optic nerve protection and repair”的主题演讲，并在会议期间接受了《国际眼科时讯》的专访，分享了针对青光眼治疗的视神经保护与修复的现状，并对未来青光眼的治疗进行了展望。

Keith Martin教授专访：积跬步，纳百川

视神经作为中枢神经系统的关键组成部分，一旦遭受损伤，其再生能力极为有限。青光眼已成为导致视神经受损最常见的病因，也是全球范围内成为不可逆失明的主要原因。除此之外，缺血性疾病、炎症性疾病以及遗传性疾病等也对视神经构成潜在威胁，可能导致其功能受损。面对这一严峻的医疗挑战，许多研究学者投身于视神经损伤后再生的基础研究领域。其中，Keith Martin教授团队在这一领域取得了显著进展，他们致力于探索恢复视神经损伤后眼睛与大脑连接的创新策略。通过深入观察并比较易于再生的神经（如感觉神经）与再生难度较大的神经（如脊髓和视神经）在发育中和成年阶段的基因表达差异，期望找到促进视神经再生的新治疗靶点。

视神经再生的过程面临着诸多限制因素。Keith Martin教授指出，尽管视网膜神经节细胞（RGC）具有一定的再生能力，但在某些情况下，视神经的内部环境会对RGC的再生产生抑制作用。例如，当RGC受到创伤后，虽然它们能够在移植到眼眶的周围神经中生长，但仍受到部分外部抑制性因素的影响，同时RGC自身也存在固有的再生障碍。为了促进RGC的再生，首先需要克服这些内在障碍，并抑制外部的抑制因子。

谈及视神经保护与修复的未来发展，Keith Martin教授持乐观态度，并将其比喻为登月计划。他认为，虽然这一领域的研究最终能够实现其目标，但将需要综合应用一系列不同的技术。其中，神经再生是一大难题，而如何将再生因子引导至脑内正确的部位则是另一项重要挑战。视神经保护与修复的最终目标是恢复患者的视功能。虽然Keith Martin教授认为实现高质量视功能的恢复还需时日，但即便是能让完全失明的人恢复至足以有光感的程度，也将是一项巨大的成功。在视神经保护与修复方面，基因疗法已经取得了令人瞩目的成果。Keith Martin教授在APAO 2024会议的主题演讲中分享了一个小男孩接受基因治疗后视力恢复的前后对比视频。他强调，过去患有遗传性视网膜疾病的患者往往只能接受疾病分类而无法获得有效的治疗方法。然而，随着科技的进步，基因治疗已经改变了这些患者的生活。这一转变充分证明了只要人们齐心协力，科技就能取得巨大的成就。

Keith Martin教授表示，新冠肺炎疫情使得眼科同道们在过去的三年里无法举行大型聚会，而眼科工作的大部分乐趣在于与同事们面对面的交流，了解和学习新的进展与技术。他很高兴能够现场参加在巴厘岛举办的APAO 2024会议。

Keith Martin教授主题演讲：百尺竿头，待更进一步

青光眼是一组以进行性视神经损害和视力下降、视野缺损为特征的疾病，病理性眼压增高是青光眼的危险因素。但控制眼压不能有效阻止的青光眼视力损害以及已经出现的青光眼视力损害，挽救受损的RGC、实现RGC的替代与再生是治疗上亟待解决的问题。

全球范围内正在开展多项视神经保护相关的临床试验，代表包括睫状神经营养因子植入（NT-501）、细胞表面死亡受体Fas抑制剂（ONL-1204）、烟酰胺（NAM，一种维生素B3）的相关研究。由Keith Martin教授牵头开展的为期2年的多中心、双盲、安慰剂对照临床试验（注册号：ACTRN12622000414718）旨在探究补充NAM能否延缓青光眼患者的视野损害。

图1. Keith Martin教授牵头开展的Vitamin B3用于青光眼治疗的临床试验

此外，基因治疗也被视为未来青光眼治疗的一种潜在手段。目前，基因治疗在罕见的单基因缺陷遗传性视网膜疾病领域已取得了积极进展，其中包括Leber先天性黑矇（LCA）和Leber遗传性视神经病变（LHON）等。Keith Martin教授分享了一个令人振奋的案例：一名患有视网膜色素变性的4岁男孩在接受基因治疗后，其视力得到了显著改善。这不仅证明了基因治疗在恢复视力方面的巨大潜力，更展现了它如何极大程度地改善患儿的生活质量。

图2.视网膜色素变性的4岁患儿接受基因治疗前后的行走情况

而对于不伴基因缺陷的常见眼病，如青光眼、年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病性视网膜病变，基因治疗也在不断发展。现有研究结果表明，TrkB-BDNF联用的基因疗法在青光眼模型中具有很强的神经保护作用[1]。中枢神经系统中的神经细胞在成熟后轴突再生能力非常有限，现有研究试图通过增强视神经受损轴突的再生能力来修复视力丧失。来自剑桥大学的研究人员发现内质网膜的整合蛋白Protrudin具备骨架分子的特性，并能够向生长中的轴突尖端递送生长因子受体等分子，通过基因疗法使Protrudin过表达，能够促进视神经中的轴突再生，有望成为青光眼治疗的新靶点[2]。

图3. Protrudin基因疗法促进视神经中的轴突再生

神经胶质细胞重编程为RGC被视为青光眼治疗的理想目标，而基因疗法被认为是实现这一目标的潜在途径。作为视网膜全层的主要神经胶质细胞，Müller细胞因其多功能性和作为腺相关病毒（AAV）高效特异靶标的特点而受到研究人员的广泛关注。澳大利亚眼科研究中心的研究团队从基因表达、蛋白质翻译和电生理功能等多个层面验证了Müller细胞具备重编程为视杆细胞和视锥细胞的能力；在视网膜色素变性小鼠模型（P23H3）中，通过玻璃体腔注射AAV基因表达载体，观察到视网膜电图（ERG）结果的改善。此外，利用CRISPRa技术，研究人员已经实现了Müller细胞直接向RGC的转变过程。

图4.视网膜色素变性动物模型验证Müller细胞具备重编程为视杆细胞、视锥细胞的能力

图5.CRISPRa技术使Müller细胞直接向RGC重编程

Keith Martin教授对青光眼治疗的未来持乐观态度。他预测，神经保护相关的试验将继续深入进行，旨在进一步了解视神经损伤的机制，并探索有效的保护策略。同时，基因疗法作为青光眼治疗中的一种创新手段，具有巨大的潜力。基因疗法在视神经再生和细胞重编程方面的应用将是一个重要的研究方向。通过精准调控基因表达，有望促进视神经的再生和修复，为青光眼患者带来更好的治疗效果。

参考文献：

[1]Osborne A, Khatib TZ, Songra L, Barber AC, Hall K, Kong GYX, Widdowson PS, Martin KR. Neuroprotection of retinal ganglion cells by a novel gene therapy construct that achieves sustained enhancement of brain-derived neurotrophic factor/tropomyosin-related kinase receptor-B signaling. Cell Death Dis. 2018 Sep 26;9(10):1007. doi: 10.1038/s41419-018-1041-8.

[2] Petrova V, Pearson CS, Ching J, Tribble JR, Solano AG, Yang Y, Love FM, Watt RJ, Osborne A, Reid E, Williams PA, Martin KR, Geller HM, Eva R, Fawcett JW. Protrudin functions from the endoplasmic reticulum to support axon regeneration in the adult CNS. Nat Commun. 2020 Nov 5;11(1):5614. doi: 10.1038/s41467-020-19436-y.

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