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【视界新声】夫拉平度调控DDX58/NLRP3通路抑制糖尿病视网膜病变炎症反应及新生血管的机制研究

2024-09-06 23:07:00
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编者按：糖尿病视网膜病变是糖尿病（DR）最常见的微血管并发症之一，其病理特征主要表现为视网膜炎症和新生血管的形成。泛素-蛋白酶体系统作为细胞内蛋白质降解的关键机制，对于维持细胞内稳态，包括调控炎症反应和血管生成具有至关重要的作用。因此，泛素相关基因及泛素相关药物在DR的治疗中具有巨大的应用潜力。中华医学会第二十八次眼科学术大会（CCOS2024）上，哈尔滨医科大学、哈尔滨医科大学附属第二医院孙大卫教授团队张雪医师、胡强医师在论文发言环节，分享了一项关于夫拉平度调控DDX58/NLRP3通路抑制糖尿病视网膜病变炎症反应及新生血管的机制研究，旨在探索泛素相关基因作为DR治疗的新靶点，并全面评估泛素相关药物对DR治疗效果的影响，为DR的治疗提供新的策略和思路。

研究方法

利用GEO数据库中的微阵列基因数据GSE102485和GSE179568数据集来筛选泛素相关基因。使用R软件进行了GO富集分析和KEGG通路分析以及功能分析。实验验证分别使用 C57/BL6 小鼠和高糖诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）作为体内和体外模型。研究采用多种方法，如RT-qPCR、Western blot、免疫荧光、H&E染色、流式细胞计数和OCTA，验证夫拉平度靶向DDX58对糖尿病视网膜病变炎症反应及新生血管的影响。

研究结果

通过生物信息学分析，发现在DR中存在249个泛素相关的DEGs以及10个Key基因。结合GO和KEGG功能富集分析以及一系列实验验证，发现DDX58与DR的发生发展具有更高的预测相关性。

通过STRING数据库预测、相关性分析和蛋白对接，发现DDX58与NLRP3具有相互作用关系，并且共定位于HUVECs的细胞质中。在高糖诱导的HUVECs中，DDX58 siRNA转染可抑制炎症反应和血管生成。

通过CMAP数据库分析和分子对接，筛选出靶向DDX58的泛素相关小分子药物夫拉平度。在2μmmol/L和5 μmmol/L的药物浓度下，夫拉平度对HUVECs的细胞活力无明显影响，但能显著抑制高糖诱导HUVECs的炎症反应和血管生成以及细胞增殖、迁移和分化。

在体内实验中，发现DDX58与NLRP3共定位于视网膜神经纤维层和视网膜神经节细胞层，夫拉平度可以抑制DR小鼠的视网膜炎症反应和OIR小鼠的视网膜新生血管。

机制研究显示，夫拉平度通过调控DDX58/NLRP3通路抑制糖尿病视网膜病变的炎症反应和新生血管。

研究结论

DDX58是调控DR进展的新靶点，DDX58具有调控炎症反应和血管生成的功能，夫拉平度通过调控DDX58/NLRP3信号通路可以抑制高糖诱导HUVECs的增殖、迁移和分化，亦可以抑制视网膜炎症反应和视网膜新生血管。本项研究为DR的治疗提供了新的基因靶点和新的药物选择，也为泛素相关药物在DR治疗中的应用提供了新的理论依据。

关键字：糖尿病视网膜病变；DDX58；夫拉平度；炎症反应；新生血管

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