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Euretina视网膜丨CRISPR/Cas13 RNA靶向疗法在眼科治疗的新突破

2024-09-20 20:22:00
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编者按：在老龄化日益加剧的当下，新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）已成为威胁50岁以上人群中心视力丧失的主要原因之一。尽管抗VEGF疗法作为当前nAMD治疗的主流手段，有效缓解了疾病症状，但其治标不治本的局限性及频繁注射带来的患者负担，使得探索更加高效、持久的治疗方案成为眼科领域的迫切需求。在此背景下，Weiwei Wu及其团队历经不懈努力，开发了一种新型CRISPR RNA靶向治疗药物HG202，该药物通过特异性抑制视网膜中VEGF-A的表达，有望改变这一现状。在第二十四届欧洲视网膜专家学会年会（EURETINA 2024）上的壁报环节，Weiwei Wu等分享了关于HG202的最新研究成果与进展，不仅展示了中国眼科研究的最新进展，也激发了与会者对未来眼科治疗技术的无限憧憬和期待。

研究概览

HG202疗法融合了前沿的CRISPR/Cas13 RNA靶向技术，旨在通过精准调控视网膜中VEGF-A的表达，直击nAMD的病理核心。Weiwei Wu及其团队巧妙地构建了一种携带高保真CRISPR/Cas13系统的单个腺相关病毒（AAV）载体，以实现对视网膜中VEGF-A mRNA的特异性敲低，从而有效抑制新生血管的形成。

为评估HG202的疗效，研究团队在小鼠模型中实施了视网膜下注射HG202，并在注射后8周进行激光光凝处理。术后7天，通过眼底荧光素血管造影（FFA）和光学相干断层扫描（OCT）进行评估。同时，采用脉络膜铺片免疫荧光检测脉络膜新生血管（CNV）的存在。此外，研究团队还深入分析了HG202在体外及体内的编辑效率，量化了视网膜内VEGF-A mRNA的抑制程度，并测量了激光诱导CNV面积的减少情况。为全面评估HG202的有效性，研究团队将其与AAV-anti-VEGF及抗VEGF药物进行了对比分析。此外，为初步评估HG202的安全性，研究团队在非人灵长类动物中进行了探索性研究。研究结果显示：

理想剂量的HG202视网膜下注射可显著抑制小鼠（n=8）视网膜内40%以上的VEGF-A mRNA表达。
在最佳剂量的HG202治疗的小鼠中，激光诱导的CNV面积减少了87%（P<0.0001，n=14）。相比之下，AAV-anti VEGF的抑制效果较低（与载体对照相比减少70%，P<0.01，n=14），而与HG202相比，抗VEGF药物减少了47%（P<0.01，n=18）。
值得注意的是，在小鼠模型中，单次视网膜下注射HG202可产生至少13周的持久治疗效果。
此外，HG202在小鼠中特定剂量范围内表现出良好的耐受性，并且在非人灵长类动物中未观察到全身毒性或免疫毒性。
视网膜下注射程序可能会引起玻璃体炎性细胞渗出、针头插入损伤以及随之而来的视网膜结构改变。
在高剂量组中，观察到了中等程度的荧光泄漏和视网膜结构变化，而在其他动物中，这种影响很小甚至轻微。至关重要的是，在任何测试对象中均未观察到明显的视网膜功能异常。

研究启示

综上所述，本研究通过基于Cas13的mRNA敲低技术——HG202，为AMD治疗提供了一种高效且可逆诱导的新策略。单次视网膜下注射HG202即可实现持续的转基因表达与RNA编辑，有望避免频繁注射的需求，并带来持续的治疗益处。目前，HG202作为CRISPR RNA靶向疗法正在人类临床试验中接受评估（NCT06031727）。据我们所知，本研究是首次将新型Cas13 RNA靶向策略应用于AMD治疗领域，无论是单独使用还是与抗VEGF药物联合应用均展现出巨大潜力。

讲题：Efficacy and Safety of HG202 as a CRISPR/Cas13 RNA-Targeting Therapy for Neovascular Age-related Macular Degeneration in Mice and Non-Human Primates

讲者：Weiwei Wu (China)

共同作者：Qi Yang (China), Sheng He (China), Mengke Zhu (China), Chenhua Yang (China), Shaoran Wang (China), Xing Wang (China), Linyu Shi (China), Xuan Yao (China), Alvin Luk (USA), Hui Yang (China)

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