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Euretina中国之声丨新研究、新进展，照亮遗传性视网膜疾病治疗新路径

2024-09-20 20:22:00
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编者按：遗传性视网膜疾病（IRD）是一类由基因序列变异所引发的视力功能受损性疾病，影响着全球范围内数百万人的日常生活质量。随着科学技术的日新月异，特别是在基因疗法与先进光学成像技术领域的进展，人们对于这些复杂眼疾的认知边界不断拓展，治疗手段亦呈现出日新月异的态势。第二十四届欧洲视网膜专家学会年会（Euretina 2024）上，中国眼科团队展示了在IRD领域取得的一系列重要研究成果，向世界证明了中国眼科的力量。

IRD患者黄斑囊样水肿（CME）的患病率和光学相干断层扫描特征

IRD是一组遗传性眼病，导致视网膜功能逐渐丧失，严重影响视力。其中，CME是IRD患者常见的并发症，对视力损害尤为严重。光学相干断层扫描（OCT）作为一项非侵入性眼科影像技术，为研究IRD患者的视网膜结构和CME提供了重要工具。为探究IRD患者群体中CME的患病率及其在不同疾病类型和基因型中的分布情况，并解析这些病变与OCT影像特征之间的潜在联系。Tong Li教授团队回顾性分析了确诊为IRD患者的病历资料，通过患者的病史信息及全面的眼科检查结果，特别是OCT图像，评估了不同表型和基因型IRD患者中CME及其他眼部结构异常的发病率。随后，运用单因素及多因素Logistic回归分析方法，进一步探索OCT影像特征与CME患病率之间的关联。

研究结果

1.研究共纳入176例视网膜色素变性（RP）患者、15例结晶样视网膜变性（BCD）患者、14例视锥-视杆细胞营养不良患者、6例视网膜劈裂症患者和8例Leber先天性黑朦患者，共427只眼。

2.CME的发病率为30.4%，其中RP患者（29.9%）和BCD患者（53.3%）的发病率较高。

3.在RP眼中，CME更可能出现在外核层；而在BCD眼中，CME更可能出现在内核层。

4.遗传分析显示，携带CYP4V2、ABCA4和HK1突变的眼出现CME的比例相对较高。

5.观察到有CME和无CME眼之间的几种OCT特征流行率不同。

6.对RP眼的进一步逻辑回归分析表明，外核层CME的发生与病程较长和脉络膜萎缩有关；内核层CME和神经节细胞层CME的存在分别与外层视网膜管样结构和玻璃体黄斑牵引有关。

研究结论

本研究系统评估了IRD患者CME的患病率及其与OCT影像特征的关系，发现CME在RP和BCD患者中尤为常见，且不同基因型和眼部结构异常对CME的发生具有重要影响。在RP患者中，外核层CME的发生与病程延长和脉络膜萎缩紧密相关；而内核层CME和神经节细胞层CME则分别与外层视网膜管样结构和玻璃体黄斑牵引有关。这些发现为深入理解IRD患者CME的病理机制提供了重要线索，并为未来制定针对性的治疗策略和优化干预措施提供了科学依据。

讲题：Prevalence and Optical Coherence Tomography Features of Cystoid Macular Edema in Patients with Inherited Retinal Diseases

讲者：Tong Li (China)

共同作者：Xiaodong Sun (China), Hong Wang (China), Junran Sun (China), Zilin Wang (China), Shuoyang Wang (China)

评估基因治疗RPE65基因突变引起的IRD（RPE65-IRD）的疗效和安全性

RPE65-IRD是一种导致视力逐渐丧失的疾病，基因治疗作为一种新兴的治疗手段，通过将健康的基因拷贝引入患者体内，有潜力治疗这类疾病。HG004是一种基于腺相关病毒血清型9（AAV9）的研究性基因治疗产品，该产品携带有人RPE65基因（AAV-hRPE65）。为评估HG004治疗RPE65-IRD的临床前疗效与安全性，Weiwei Wu教授团队选取了年龄在1至2个月或10个月的RPE65基因敲除小鼠，随机分配接受单次视网膜下注射HG004或对照物，采用OCT、视网膜电图（ERG）和组织化学染色技术评估治疗效果。同时，在非人灵长类动物(NHPs)中进行了为期三个月的优良实验室规范（GLP）毒理学研究，涉及双侧视网膜下注射三种不同剂量的HG004。在不同时间点进行临床观察、眼科检查（包括OCT、眼压测量、眼底摄影、眼底荧光素血管造影和ERG）、载体脱落和免疫原性评估，全面评估HG004的安全性。此外，还在第4周和第13周进行了组织病理学分析和媒介生物分布评估。

研究结果

1.与对照组相比，HG004能显著改善RPE65基因敲除小鼠的视网膜功能，表现为暗适应b波反应的显著增强（P<0.01），且治疗效果至少持续34周。

2.注射后35周，在1月龄RPE65基因敲除小鼠中，HG004治疗组视网膜厚度接近野生型（WT）的85%，而未治疗组仅为67%。在10月龄RPE65基因敲除小鼠中，HG004治疗能使眼内ERG振幅恢复到同年龄WT小鼠的38.7%，治疗组和未治疗组的视网膜厚度分别保持在WT水平的约62%和53%。

3.生物分布分析表明，HG004主要分布在视网膜组织中，特别是在视网膜和脉络膜中。在注射后4周和13周时，未发现生殖系统中存在HG004，也未观察到与药物相关的全身毒性。在NHPs中，不良事件主要与注射过程有关，而非药物本身引起。免疫毒性评估表明，NHPs的全血样本中未发现与药物相关的异常，也未检测到对AAV或RPE65抗原的特异性免疫反应。

研究结论

该研究突出了HG004在治疗RPE65-IRD方面的显著治疗效果、其在视网膜组织中的特异性分布以及其良好的安全性。研究结果还表明，HG004在恢复RPE细胞和感光细胞的功能、维持了RPE65基因敲除小鼠视网膜结构的完整性方面具有明显的治疗潜力。HG004的治疗效果在治疗后至少持续了34周。即使在感光细胞发生不可逆退化的老年RPE65基因敲除小鼠中，HG004治疗仍然能够恢复剩余感光细胞和RPE细胞的功能，防止进一步退化。重要的是，HG004治疗耐受性良好，未报告出现系统性毒性，这进一步支持了其作为RPE65-IRD潜在治疗方法的安全性。这些发现强烈支持HG004对RPE65-IRD患者的潜在益处，并与美国FDA和中国CDE最近批准HG004作为新药研究使用的决定相一致。目前，I/II期临床试验（NCT05906953）正在美国和中国的患者中进行评估。

讲题：Evaluating the Therapeutic Efficacy and Safety of HG004 Gene Therapy to Support Clinical Trials for RPE65-Mediated Inherited Retinal Dystrophy

讲者：Weiwei Wu (China)

共同作者：Sheng He (China), Qi Yang (China), Chenhua Yang (China), Mengke Zhu (China), Shaoran Wang (China), Linyu Shi (China), Xuan Yao (China) Hui Yang (China), Alvin Luk (USA)

小结：Euretina 2024会议上，中国眼科学者的研究成果不仅展示了中国眼科领域的科研实力，也为全球眼科疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方法。这些研究不仅为患者带来了希望，也为眼科医学的发展贡献了宝贵的知识财富。随着技术的不断进步和国际合作的深化，我们有理由相信，未来的眼科治疗将更加精准、有效，为患者带来更光明的前景。

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